聊聊粉末制粒和包衣（一）

無(wú)論是醫(yī)藥，食品，新能源材料，陶瓷和化工，都是從原料至成品的過(guò)程，可以視為“API->制劑"的路徑。然而，因?yàn)椴煌I(lǐng)域的特殊性，原料至成品采用的工藝并沒(méi)有做到融會(huì)貫通。當(dāng)接觸行業(yè)和應(yīng)用比較多后，琢磨琢磨，發(fā)現(xiàn)相似之處頗多。如果借鑒其他行業(yè)的工藝手段，沒(méi)準(zhǔn)會(huì)起到非常好的效果。

包埋，是個(gè)很有意思的話題。

在制藥行業(yè)，片劑包衣是最常見(jiàn)的包埋了。緩控釋制劑常用的微丸包衣，即空白丸芯先后包載藥層、隔離層和腸溶層，也是很典型的應(yīng)用。近兩年，開(kāi)辟兒童藥物和適用于吞咽困難群體的細(xì)粒劑型的賽道也比較火熱。當(dāng)制劑卷的不要不要的時(shí)候，也有些公司從源頭卷起，通過(guò)固體分散體或者包埋對(duì)API改性了，提高原料的流動(dòng)性和溶出，便于后續(xù)制劑生產(chǎn)和提高生物利用度等。在上述應(yīng)用過(guò)程中，被包埋物從大到小轉(zhuǎn)變，需要使用不同的工藝設(shè)備來(lái)實(shí)現(xiàn)。片劑用包衣機(jī)，微丸/顆粒用流化床，而到了粉末這個(gè)級(jí)別是特別有挑戰(zhàn)性的。

微米級(jí)粉末范圍是1-100um, 可謂是越小約難包埋，非常難以實(shí)現(xiàn)包埋；對(duì)于固體分散體，我們可以認(rèn)為是對(duì)分子形態(tài)API的包埋。統(tǒng)一一下，我們稱被包裹的材料為芯材，包裹材料為壁材。對(duì)于壁材，也有行業(yè)會(huì)稱之為保護(hù)劑，比如凍干保護(hù)劑，噴干保護(hù)劑——益生菌行業(yè)習(xí)慣這么說(shuō)。毋庸置疑，一層一層的包上去獲得的產(chǎn)品，是包埋。如果芯材和壁材混合之后，通過(guò)某種手段，一步到位的使壁材都包裹在芯材外面，這對(duì)于生產(chǎn)效率是好的。

各行各業(yè)都做了很多嘗試，可以分為濕法包埋和干法包埋。濕法，顧名思義引入水或溶劑，將芯材和壁材做成溶液/混懸液/或者乳液，然后將水和溶劑去除，進(jìn)而獲得期望的包埋效果。

先說(shuō)凍干法，壁材和芯材形成均一體系是獲得理想“包埋"的前提。之所以打引號(hào)，是因?yàn)閮龈珊蟮奈锪闲枰鬯?，而有些芯材成分難以避免的會(huì)出現(xiàn)粉碎后的顆粒界面，裸露在外。對(duì)于噴霧干燥，噴出來(lái)的顆粒表面也有可能會(huì)存在芯材（在油脂包埋的時(shí)候，會(huì)測(cè)試表面油，以此來(lái)評(píng)估包埋效果）。

凍干和噴干，我們可以認(rèn)為獲得的是固體分散體系，即芯材和壁材固體間你中有我，我中有你。壁材表示我已經(jīng)盡可能去保護(hù)你了，但是界面上出墻的紅杏，我實(shí)在是照顧不到了。為了實(shí)現(xiàn)包埋，可以通過(guò)以下思路進(jìn)行優(yōu)化，即二次包埋。

二次包埋之前，我們需要區(qū)分下制粒和包埋。制粒的過(guò)程，是將細(xì)小的粉末通過(guò)粘結(jié)劑變成大的粒子。粘結(jié)劑往往以霧化液滴的形式噴射在粉末表面的，液滴的粒徑因?yàn)殪F化機(jī)制不同，可能在20-50um或者更大。當(dāng)粉末粒徑遠(yuǎn)小于液滴大小時(shí)，粉末就會(huì)粘在液滴表面，液滴起到橋接作用，液滴干燥后，粉末聚集成更大的顆粒。當(dāng)液滴遠(yuǎn)小于顆粒粒徑時(shí)，就反過(guò)來(lái)了，這樣子就是包衣（包埋）了。如果粉末和液滴粒徑相近，這也是個(gè)制粒的過(guò)程。當(dāng)?shù)孜锪阶兇罅?，后續(xù)包衣就手到擒來(lái)了。

粘結(jié)劑和包埋材料可以是一種或者多種材料，以便起到不同的功效。

通過(guò)制粒過(guò)程，單個(gè)顆粒中芯材和壁材呈現(xiàn)固體分散形式；再追加一步，將更多的壁材包在前端步驟獲得的粒子表面，挨著墻體再筑墻(把墻體加寬)，保險(xiǎn)起見(jiàn)，還可以多筑幾道墻，紅杏就出不來(lái)了。

在學(xué)習(xí)顆粒包衣相關(guān)內(nèi)容時(shí)，大部分產(chǎn)品都是經(jīng)過(guò)制取顆粒和包衣兩個(gè)步驟，也可以采用流化床一鍋法來(lái)實(shí)現(xiàn)制粒和包衣，如上述益生菌產(chǎn)品就是采用一鍋法生產(chǎn)的。

參考：US 11,039,637

對(duì)于其他行業(yè)，典型的新能源材料，正在熱火的固態(tài)電池研究領(lǐng)域。融會(huì)貫通一下：

1.固態(tài)電解質(zhì)改性的包覆

為了增加流動(dòng)性、穩(wěn)定性等，由于顆粒小，也可以使用包覆材料完成粘結(jié)制粒和包覆；

2.正負(fù)極材料的包覆

將電解質(zhì)，包覆材料和正負(fù)極材料體系混合，使用包覆材料完成粘結(jié)制粒和包覆。

當(dāng)前新能源材料行業(yè)生產(chǎn)上用的濕法包覆（或制粒）一般是采用噴霧干燥設(shè)備和濕法高剪切制粒機(jī)，這取決于壁材的多少。當(dāng)壁材量相對(duì)較大，通過(guò)引入溶劑配置成混懸液，采取噴霧干燥相對(duì)適宜?？紤]到溶劑類型和產(chǎn)品易氧化，氮?dú)猸h(huán)境是需要的。出于對(duì)EHS的考量，設(shè)備都會(huì)設(shè)計(jì)成閉式循環(huán)的。如果壁材較少，和制藥行業(yè)的濕法制粒一樣，可以將壁材稀釋在水或有機(jī)溶劑中，在高剪切制粒機(jī)中完成混合、噴霧加液，實(shí)現(xiàn)制粒和包覆。不推薦流化床的原因是，新能源材料都是金屬或者無(wú)機(jī)材料，密度普遍偏大，初始物料粉體細(xì)，不利于流化。

介紹完濕法，再聊下干法。干法的包覆好處很多，不使用水或溶劑，生產(chǎn)效率高。但不適用于包覆材料占比少的情況。

制藥行業(yè)的干法一般是通過(guò)加熱融化蠟類、硬脂酸、高分子材料等材料進(jìn)行制?；蛘甙?，根據(jù)包覆材料和API的特性，選擇高剪切分散包覆及或噴霧冷凝、熱熔擠出等手段實(shí)現(xiàn)，依然需要關(guān)注是不是有紅杏出墻（熱熔擠出后續(xù)的粉碎工藝難以避免）。另外，通過(guò)機(jī)械能包覆的文獻(xiàn)也不少。

對(duì)于新能源行業(yè)，干法包覆可以通過(guò)高剪切完成混合和包覆，或者采用噴霧冷凝的形式。有時(shí)候不希望引入起到粘結(jié)的介質(zhì)，希望粉體壁材直接包埋到另外一種材料顆粒表面，而且需要達(dá)到Order mixing and coating的效果，那就需要一些特別的設(shè)備，通過(guò)機(jī)械能破壞壁材粉末的團(tuán)聚，使之包覆在大顆粒表面。

最近在研究粉末制粒/包衣，歡迎朋友們來(lái)擾，一起頭腦風(fēng)暴，共同進(jìn)步。