子科生物報(bào)道：在癌細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)，人體先后派出了自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對(duì)其進(jìn)行攻擊。當(dāng)然，癌細(xì)胞不會(huì)坐以待斃，它們發(fā)生變化，使其不受免疫細(xì)胞的注意和攻擊。逃避T細(xì)胞不僅可以讓癌細(xì)胞擴(kuò)散，還可以讓它們耐受免疫療法。

zui近，加拿大和美國的研究人員利用CRISPR篩選工具來尋找那些幫助癌細(xì)胞逃逸的基因。他們利用六種癌細(xì)胞模型，鑒定出180多個(gè)基因。這些基因的刪除使得癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的毒性更敏感或更不敏感。這項(xiàng)成果于9月23日發(fā)表在《Nature》雜志上。

文章的共同第1作者、加拿大多倫多大學(xué)唐納利細(xì)胞與生物分子研究中心的Keith Lawson表示：“免疫系統(tǒng)與癌癥之間有著曠日持久的戰(zhàn)爭(zhēng)，免疫系統(tǒng)試圖尋找癌細(xì)胞并殺死它，而癌細(xì)胞的任務(wù)就是逃避這種殺戮。”

Lawson及其同事對(duì)一組小鼠癌細(xì)胞系進(jìn)行了全基因組CRISPR篩選，其中包括乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌和皮膚癌模型。此次篩選針對(duì)19,000多個(gè)蛋白編碼基因，在抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞存在或不存在的情況下培養(yǎng)經(jīng)CRISPR誘變的細(xì)胞。

之后他們開始尋找基因，這些基因一旦受到干擾，就會(huì)讓癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的攻擊變得更敏感或更不敏感?？偟膩碚f，他們確定了182個(gè)核心癌癥固有的免疫逃逸基因。

利用癌癥基因組圖譜（Cancer Genome Atlas）中的數(shù)據(jù)，研究人員證實(shí)這些免疫逃逸基因與干擾素γ應(yīng)答、白細(xì)胞比例以及PD1耐藥性之間存在關(guān)聯(lián)。他們還指出，核心T細(xì)胞抑制類別與淋巴細(xì)胞浸潤、細(xì)胞溶解指數(shù)、淋巴細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞比例之間呈正相關(guān)。

在這182個(gè)免疫逃逸基因中，多個(gè)基因與預(yù)期的通路有關(guān)，包括抗原呈遞、Jak-Stat信號(hào)通路和NFκB信號(hào)通路。不過也有不少基因之前并沒有與免疫逃逸相關(guān)聯(lián)，如參與自噬的基因。他們發(fā)現(xiàn)，在抵抗細(xì)胞因子IFNγ和TNF誘導(dǎo)的毒性時(shí)需要自噬通路的參與。

然而，研究人員也注意到，當(dāng)一些自噬相關(guān)基因被成對(duì)刪除時(shí)，這些細(xì)胞可能會(huì)耐受T細(xì)胞活性。這個(gè)結(jié)果表明，用靶向自噬基因的療法來治療另一自噬基因突變的患者可能會(huì)適得其反，并強(qiáng)調(diào)了理解遺傳相互作用的重要性。

通訊作者、多倫多大學(xué)的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教授Jason Moffat表示：“我們發(fā)現(xiàn)了這種基因依賴性的*逆轉(zhuǎn)。我們一開始根本沒有預(yù)料到這一點(diǎn)。這表明，遺傳背景（也就是存在哪些突變）在很大程度上決定了引入第二種突變會(huì)不會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生影響。”