深圳子科生物報道：學術(shù)期刊Gastroenterology在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）孫兵研究組與北京首都醫(yī)科大學賈繼東研究組、南方醫(yī)科大學侯金林研究組以及德國海德堡大學Steven Dooley研究組合作研究成果：“ECM1 Prevents Activation of Transforming Growth Factor beta, Hepatic Stellate Cells, and Fibrogenesis in Mice”。該研究揭示了胞外基質(zhì)蛋白在維持肝臟穩(wěn)態(tài)以及抑制星狀細胞活化過程中的重要功能以及分子機制。
 
肝纖維化是一個動態(tài)的肝臟受損修復(fù)過程，類似于傷口修復(fù)反應(yīng)，主要表現(xiàn)肝內(nèi)膠原蛋白異常增多和細胞外基質(zhì)過度沉積，是發(fā)展至肝硬化、肝癌的前期疾病。任何一種導(dǎo)致肝臟長期、慢性損傷的因素都會誘導(dǎo)出這種修復(fù)反應(yīng)。中國是肝病大國，約有1億人感染乙肝病毒（Hepatitis B virus），1500萬感染丙肝病毒（Hepatitis C virus）。同時還有大量的病人遭受酒精肝和非酒精性脂肪肝引起的肝纖維化和肝硬化困擾。肝纖維化的發(fā)生不僅有可能導(dǎo)致肝癌，也會導(dǎo)致門靜脈高壓、腹水、腦病等一系列疾病。盡管肝纖維化影響巨大，但對肝纖維化的研究卻進展緩慢。目前依然沒有有效的治療肝纖維化的藥物進入臨床。因此迫切需要對肝纖維化的發(fā)病機制進行深入研究，探索更有效的治療方案和藥物。
 
研究發(fā)現(xiàn)了胞外基質(zhì)蛋白1（Extracellular Matrix Protein 1, ECM1）大量表達在肝臟的胞外基質(zhì)中，全身敲除ECM1會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自發(fā)的、嚴重致死性的肝纖維化。通過對ECM1全身敲除小鼠進行詳細的研究，科研人員發(fā)現(xiàn)其纖維化出現(xiàn)的模式與經(jīng)典的肝纖維化模型不一致，是一種全新的*的自發(fā)肝纖維化模型。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在正常小鼠肝臟疾病發(fā)生、纖維化不斷進展的過程中，肝臟內(nèi)的ECM1表達量會下調(diào)。而通過對ECM1野生型小鼠和雜合子小鼠的對比研究表明，在小鼠肝臟中ECM1的表達量越低，肝纖維化進展的速度越快。此結(jié)果說明，ECM1蛋白在肝臟內(nèi)有著重要的維持肝臟穩(wěn)態(tài)的功能，ECM1的表達下調(diào)會減弱抗纖維化作用，進而加速肝纖維化發(fā)展的進程。
 
研究人員進一步利用不同細胞內(nèi)敲除ECM1基因的小鼠模型證明了肝實質(zhì)細胞（Hepatocyte）內(nèi)的特異性顯著降低肝臟內(nèi)ECM1蛋白的含量，促進肝纖維化的發(fā)生，說明肝實質(zhì)細胞分泌產(chǎn)生的ECM1蛋白對維持肝臟穩(wěn)態(tài)，抑制肝纖維化的發(fā)生有著重要的生理作用。而當肝臟處于病理狀態(tài)下，肝細胞功能損傷，導(dǎo)致肝實質(zhì)細胞產(chǎn)生ECM1蛋白能力下降，進而促進了肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。進一步的機制研究表明，分泌性ECM1蛋白通過與細胞表面的整合素αv分子（Integrin αv）相互作用和發(fā)揮競爭性抑制作用，使TGF-β1保持在無活性狀態(tài)（停留在Latent TGF-β1），從而抑制肝星狀細胞（HSC）的活化和膠原蛋白的產(chǎn)生。在體內(nèi)外實驗中，給予ECM1蛋白治療均可以抑制HSC的活化以及肝纖維化的發(fā)展進程。研究證明在抗肝纖維化的藥物研究中ECM1是一個具有重要功能的新分子。
 
研究證明了ECM1蛋白是肝臟胞外基質(zhì)的重要組成成分，通過與整合素αv分子相互作用抑制TGF-β1的活化，維持肝臟胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)和肝臟的正常生理功能，對抑制肝纖維化有著重要的作用。同時由于ECM1基因表達在肝纖維化過程中下降，使其成為一個潛在的重要的診斷指標和治療靶點。

孫兵研究組博士生范衛(wèi)國、陳雯和賈繼東研究員實驗室的劉天會博士為共同作者。 孫兵研究員、首都醫(yī)科大學賈繼東研究員、南方醫(yī)科大學侯金林研究員以及德國海德堡大學Steven Dooley研究員為共同通訊作者。該課題為四方的合作項目。研究得到生化與細胞所動物實驗技術(shù)平臺、分子生物學技術(shù)平臺、細胞分析技術(shù)平臺和上海巴斯德所生物成像與儀器分析中心、病理模式動物實驗中心等公共實驗技術(shù)平臺的支持。同時該研究還得到中科院、基金委、科技部等的經(jīng)費資助。