深圳子科生物報道：中國科學(xué)院上海藥物研究所許葉春課題組、柳紅課題組和唐煒課題組在Journal of Medicinal Chemistry發(fā)表了一篇封面文章。合作團隊發(fā)現(xiàn)了一種全新骨架的4-型磷酸二酯酶（PDE4）選擇性抑制劑，口服和外用均可有效改善銀屑病模型小鼠的皮膚癥狀，且部分評價指標(biāo)優(yōu)于上市藥物Apremilast。

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性皮膚炎癥，頑固難治且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及身心健康，是當(dāng)今皮膚科領(lǐng)域待解決的重要難題之一。隨著現(xiàn)代生活壓力的增大，該疾病在我國的發(fā)病率逐年上升。雖然已有藥物用于銀屑病的治療，但仍不能滿足臨床需求，迫切需要發(fā)現(xiàn)新靶點和研發(fā)新藥。

PDE4主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞，在調(diào)節(jié)炎癥過程中起著重要作用，是治療炎癥性疾病包括銀屑病的有效藥物靶點。目前臨床應(yīng)用或在研的PDE4抑制劑主要用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病等炎癥免疫性疾病。PDE4小分子抑制劑Apremilast在2014年被FDA批準(zhǔn)為治療斑塊型銀屑病和銀屑病合作團隊發(fā)現(xiàn)，天然產(chǎn)物小檗堿結(jié)構(gòu)中包含PDE4抑制劑的經(jīng)典藥效團（兒茶酚基團），并且小檗堿具有抗炎效應(yīng)，從而基于已構(gòu)建的小檗堿衍生物化合物庫，運用分子對接、酶活性測試及復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析等手段發(fā)現(xiàn)了對PDE4D有較高抑制活性的化合物2。

為了深入闡明化合物2抑制PDE4D的構(gòu)效關(guān)系，研究人員設(shè)計合成了一系列片段分子及類似物，通過酶活抑制率、熱力學(xué)結(jié)合參數(shù)及多個復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)測定發(fā)現(xiàn)尾部吲哚環(huán)對活性保持有重要作用，并確定了四氫異喹啉母核與吲哚環(huán)之間的優(yōu)連接子。

隨后，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化并結(jié)合基于細(xì)胞的功能活性數(shù)據(jù)及初步的藥代動力學(xué)研究結(jié)果，研究人員選擇化合物16用于動物藥效評價。在急性炎癥小鼠模型中，口服化合物16可顯著性降低小鼠炎癥因子的表達(dá)水平。在咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中，口服和外用化合物16均可顯著改善銀屑病癥狀。目前，合作團隊基于該類骨架類型獲得了分子、細(xì)胞水平生物活性更優(yōu)、在銀屑病模型動物中藥效更好的候選化合物，系統(tǒng)的臨床前評價研究正在進(jìn)行中。

原文標(biāo)題：

Structure-Aided Identification and Optimization of Tetrahydro-isoquinolines as Novel PDE4 Inhibitors Leading to Discovery of an Effective Antipsoriasis Agent