深圳子科生物報(bào)道：

“我們現(xiàn)在能恢復(fù)部分聽力，特別是較低頻率的聲音，并救活一部分感覺毛細(xì)胞，”美國國立衛(wèi)生研究院國家耳聾和其他溝通障礙研究所（NIDCD）人類分子遺傳實(shí)驗(yàn)室主任Thomas B. Friedman博士說。“如果這種小分子藥物對人類DFNA27型耳聾有效，那么它將有可能治療其他遺傳學(xué)漸進(jìn)性聽力受損。”

十幾年前，F(xiàn)riedman博士和另一位項(xiàng)目領(lǐng)導(dǎo)Robert J. Morell博士分析了一個(gè)被稱為LMG2大家族成員的基因組。耳聾在LMG2家族具有遺傳優(yōu)勢，孩子只要從父母身上繼承1個(gè)有缺陷的基因拷貝，就會(huì)表現(xiàn)出聽力受損。

研究人員將引起耳聾的突變鎖定在4號染色體的DFNA27區(qū)域，其中包含十幾個(gè)基因，但是，NIDCD團(tuán)隊(duì)一直未能找到確切的致病突變。

一個(gè)重要線索來自愛荷華大學(xué)近期報(bào)道的小鼠RE1沉默轉(zhuǎn)錄因子（RE1 Silencing Transcription Factor，Rest）導(dǎo)致DFNA27型漸進(jìn)性耳聾。

這篇《Cell》文章的作者Botond Banfi和Yoko Nakano認(rèn)為，內(nèi)耳感覺細(xì)胞的一種特殊機(jī)制調(diào)控著小鼠Rest，該調(diào)控機(jī)制對小鼠聽力至關(guān)重要。

人類基因組中含有與小鼠Rest匹配的版本，且位于DFNA27區(qū)。于是，愛荷華大學(xué)和NIDCD的研究人員聯(lián)手重新審視了DFNA27漸進(jìn)性耳聾的深層機(jī)理。

蛋白質(zhì)編碼序列來自基因外顯子的拼接組合，而基因的內(nèi)含子往往是被剪輯去掉的部分。因?yàn)镽est基因的外顯子4（exon 4）未被大多數(shù)細(xì)胞編寫進(jìn) Rest mRNA，導(dǎo)致此前大多數(shù)研究都忽視了這一小段外顯子。正常功能的REST蛋白負(fù)責(zé)關(guān)閉只在極少數(shù)細(xì)胞類型中才被激活的基因。

刪除小鼠Rest的外顯子4，內(nèi)耳毛細(xì)胞死亡，導(dǎo)致耳聾小鼠表型。經(jīng)檢測，Banfi團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在毛細(xì)胞死亡前，許多本應(yīng)該活躍的基因被關(guān)閉了。于是，他們重新分析了LMG2家族的耳聾突變，發(fā)現(xiàn)由于突變靠近外顯子4，改變了外顯子4的邊界，與此同時(shí)，毛細(xì)胞的REST失活。

“我們發(fā)現(xiàn)，將外顯子4整合到REST mRNA上相當(dāng)于感覺毛細(xì)胞的一個(gè)開關(guān)，它能關(guān)閉REST，從而開啟許多基因表達(dá)，”Banfi說。“這些基因的激活對毛細(xì)胞的存活以及聽力都非常重要。”

利用外顯子4缺陷小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，REST主要通過一種被稱為組蛋白去乙酰化的進(jìn)程抑制基因表達(dá)。于是，他們使用抑制這一過程的小分子藥物，下調(diào)REST的影響，結(jié)果成功使小鼠恢復(fù)了部分聽力。

“該研究闡明了遺傳性耳聾的分子機(jī)制，”NIDCD科學(xué)主任Andrew J. Griffith說。“順著這條遺傳線索，他們找到了治療人類疾病的潛在新途徑。”

原文檢索：Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness