深圳子科生物報道：科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一種人類和其他哺乳動物體內(nèi)天然存在的酶類對包括西尼羅河病毒、丙型肝炎、狂犬病和HIV等多種病毒具有抵抗作用。如今，來自賓州州立大學(xué)等機構(gòu)的研究人員在《Nature》發(fā)文，闡明了這種被稱之為“病毒抑制蛋白（viperin）”的酶類的作用方式，為廣普抗病毒治療提供了一條與眾不同的新策略。

viperin屬于S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAM）酶超家族成員，是一種干擾素誘導(dǎo)蛋白，能廣泛地抑制RNA和DNA病毒（例如登革熱病毒、甲型流感病毒和HIV等）復(fù)制。該酶促進(jìn)胞嘧啶三磷酸（cytidine triphosphate，CTP）轉(zhuǎn)化為3’-脫氧-3’,4’-二脫氫-CTP（3?-deoxy-3′,4?-didehydro-CTP，ddhCTP），阻止病毒復(fù)制其遺傳物質(zhì)，研究人員希望研制藥物誘導(dǎo)人體產(chǎn)生這種分子，從而抵抗致命病毒感染。

                      天然酶類“viperin”的分子結(jié)構(gòu)

“我們知道哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的viperin具有某種廣普抗病毒酶活，”文章通訊作者、賓州州立大學(xué)生化和分子生物學(xué)教授Craig Cameron說。“我們與Albert Einstein醫(yī)學(xué)院的Tyler Grove和Steven Almo課題組合作，發(fā)現(xiàn)了viperin催化的誘導(dǎo)ddhCTP生產(chǎn)的重要化學(xué)反應(yīng)。我們課題組證明了ddhCTP的抗病毒復(fù)制活性。尤其引人注意的是，這種分子的作用機理很像已知的HIV和丙型肝炎病毒（HCV）治療藥物。通過了解viperin的工作原理，我們希望可以設(shè)計出更好的抗病藥物。”

病毒需借助宿主的核苷酸資源來復(fù)制自身遺傳物質(zhì)，ddhCTP分子結(jié)構(gòu)與核苷酸類似，當(dāng)它們被整合入病毒基因組，這些“核苷酸類似物”就會阻止RNA聚合酶向病毒RNA新鏈上添加更多核苷酸，從而抑制病毒進(jìn)行新一輪復(fù)制。

“很久以前，我們的抗病毒策略是殺死被病毒感染的細(xì)胞，”Cameron說。“如果病毒感染的是幾乎沒有再生能力的必需細(xì)胞，這種模式就沒有無用武之地了。核苷酸類似物的研發(fā)改變了這種困境。”

市場上大多數(shù)核苷酸類似物都是人工化合物的，然而，細(xì)胞內(nèi)許多蛋白質(zhì)和酶也需要利用核苷酸才能行使功能，人造類似物的存在常常干擾正常細(xì)胞功能，導(dǎo)致這些合成藥物難免出現(xiàn)一些并發(fā)癥。

賓州州立大學(xué)生化和分子生物學(xué)副研究員、文章作者Jamie Arnold說：“面對有效的抗病毒核苷酸療法開發(fā)，一個主要的障礙是非預(yù)期擊靶。例如，幾年前，我們曾發(fā)現(xiàn)一款正在開發(fā)的用于治療HCV的核酸類似物會干擾線粒體RNA生產(chǎn)，線粒體是細(xì)胞的能量加工廠，意味著該藥物可能導(dǎo)致患者線粒體功能障礙，從而對人體產(chǎn)生負(fù)面影響。”

ddhCTP分子似乎不存在任何非預(yù)期擊靶，因為它是天然人體化合物，無毒特征是它的一個優(yōu)勢。

“人類和其他哺乳動物細(xì)胞編碼ddhCTP，”Cameron說。“這么多年，我們舍本逐末地人工合成藥物，不曾想，大自然早已戰(zhàn)勝了我們，它為活細(xì)胞寫好了處置病毒的核酸類似物代碼，至今這些物質(zhì)還未被發(fā)現(xiàn)具有任何毒性。如果你想尋找一種有效物質(zhì)，你真應(yīng)該去問問大自然。”

研究小組首先對一組黃病毒科（flaviviruses）常見傳染病毒（包括登革熱病毒、西尼羅病毒和寨卡病毒）展開測試。“令人興奮的是，ddhCTP分子直接抑制了3種不同品系的寨卡病毒的復(fù)制，”文章作者、生化和分子生物學(xué)助理教授Joyce Jose說。“該分子對1947年的原代病毒株和近爆發(fā)流行病的2016年的兩個病毒株表現(xiàn)出了相同的抵抗效果。目前還沒有任何已知藥物可以治療寨卡病毒感染。這項研究指出了一條新藥研發(fā)途徑。”

無已知藥物可以治療的寨卡病毒

盡管ddhCTP對多種黃病毒具有較好的抗病毒作用，但是該分子對人鼻病毒（human rhinovirus）和脊髓灰質(zhì)炎病毒等小核糖核酸病毒（picornaviruses）的RNA聚合酶不起作用。

研究人員計劃通過研究病毒的聚合酶結(jié)構(gòu)，了解為什么黃病毒對ddhCTP更敏感，而小核糖核酸病毒卻對ddhCTP不敏感。

“抗病藥物的耐藥性也是一個難題，要阻止耐藥性，需要先了解耐藥是如何發(fā)生的。開發(fā)ddhCTP作為廣普抗病藥物勢必還要解決這些問題，”Cameron說。

原文檢索：A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome