腫瘤治療是一個(gè)世界性的難題，常規(guī)的腫瘤治療主要以手術(shù)、放療、化療以及靶向治療為主，但這些傳統(tǒng)的治療手段的療效已到達(dá)瓶頸，免疫治療開始逐漸進(jìn)入主流腫瘤治療的舞臺(tái)。近日，隨著滑膜肉瘤患者魏則西之死事件的持續(xù)發(fā)酵，一種名為CIK的腫瘤免疫細(xì)胞治療被推上輿論的風(fēng)口浪尖。
事實(shí)上，采用免疫的方法進(jìn)行腫瘤治療已有很長的歷史。據(jù)記載，一名叫威廉•科利（William Coley）的外科醫(yī)生早在19世紀(jì)末就曾經(jīng)用叫科利的毒素（Coley's toxin），即一種滅活的細(xì)菌，進(jìn)行腫瘤的免疫治療。上世紀(jì)80年代初，美國國立癌癥研究院（NCI）的Rosenberg團(tuán)隊(duì)采用過繼性免疫淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞（LAK）在黑色素瘤的治療上取得了一定的療效。
進(jìn)入21世紀(jì)，腫瘤的免疫治療快速發(fā)展，2013年，Science雜志將腫瘤免疫治療列為科學(xué)突破的*，其中一個(gè)重大發(fā)展就是在治療白血病上獲得巨大成功的CAR-T免疫細(xì)胞治療。另外，以抗CTLA4和PD-1為代表的T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)抑制劑也在近年來成為有效的免疫治療方法，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了這兩種抗體作為對(duì)抗多種腫瘤的藥物。
此次與魏則西事件相關(guān)的、具有爭議的CIK療法來源于美國，該療法是由斯坦福大學(xué)研究人員于1991年發(fā)展出來，是一種我國當(dāng)下在腫瘤生物治療中，廣泛應(yīng)用的一種免疫細(xì)胞治療方法。由于近年來免疫細(xì)胞治療研究的高速發(fā)展，腫瘤的免疫治療已逐漸被主流醫(yī)學(xué)界所接受。以下詳細(xì)介紹CIK細(xì)胞免疫治療，它到底在腫瘤治療過程中，是否如同當(dāng)前輿論認(rèn)為的那樣，*無效呢？
 
CAR-T細(xì)胞治療的流程和原理，引自轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志2014年6月第3卷第3期。
什么是CIK治療
所謂的CIK細(xì)胞治療，與DC聯(lián)合使用時(shí)稱為DC-CIK，是目前在我國zui常用的腫瘤免疫細(xì)胞治療技術(shù)。DC細(xì)胞是指樹突細(xì)胞，其主要參與抗原的識(shí)別、加工處理與遞呈。CIK細(xì)胞(Cytokine-Induced Killer Cells)，中文名為細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，其在多種抗體和細(xì)胞因子的刺激下，由外周血分離出來的單核細(xì)胞在體外培養(yǎng)擴(kuò)增而成，主要用來殺傷腫瘤細(xì)胞。根據(jù)科學(xué)新媒體“知識(shí)分子”此前介紹，目前DC-CIK治療僅對(duì)很少數(shù)病人有一些特異的作用，但是總體效應(yīng)不大，不能成為主要治療手段，大多數(shù)醫(yī)療中心僅把DC－CIK治療作為手術(shù)、放療、化療之外的一種輔助治療手段。
DC-CIK治療到底有沒效果？
事實(shí)上，CIK或者DC-CIK療法此前在美國已經(jīng)歷了多年研究，但是相關(guān)臨床試驗(yàn)在美國基本全部宣告失敗，沒有得到上市許可。*的特例是，2010年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一款基于類似DC治療技術(shù)的藥物Provenge上市，用于治療晚期前列腺癌，但由于效果欠佳，生產(chǎn)Provenge的公司Dendreonzui后不得不宣告破產(chǎn)。
通過文獻(xiàn)查閱，我們?nèi)阅馨l(fā)現(xiàn)CIK治療有一定療效。2000年，雜志《柳葉刀》上面一篇文章表示，通過隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明，肝癌術(shù)后應(yīng)用CIK細(xì)胞治療的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率可降低18%，5年復(fù)發(fā)率降低16%。2012年，《臨床癌癥雜志》發(fā)表了一項(xiàng)天津市腫瘤醫(yī)院應(yīng)用CIK細(xì)胞治療晚期腎癌的結(jié)果，單純應(yīng)用白介素-2（IL-2）聯(lián)合干擾素，患者的中位生存時(shí)間為19個(gè)月，而聯(lián)合應(yīng)用CIK細(xì)胞后中位生存期則達(dá)到了46個(gè)月，這應(yīng)該是目前已報(bào)道的的晚期腎癌治療結(jié)果了。2014年，該雜志同樣介紹了中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院應(yīng)用CIK細(xì)胞治療，CIK治療可使三陰乳腺癌的三年復(fù)發(fā)率和中位生存率明顯提高。2014年，《癌癥免疫與治療雜志》發(fā)表了韓國人的一項(xiàng)研究，結(jié)果顯示單獨(dú)應(yīng)用CIK細(xì)胞治療，晚期胰腺癌患者中位生存期為6個(gè)月。
以上都是亞洲的研究結(jié)果，歐美有沒有結(jié)果呢？以下2項(xiàng)研究是歐美的小樣本結(jié)果。例如，2005年，美國斯坦福大學(xué)研究者在Biology of Blood and Marrow Transplantation雜志上發(fā)表了一篇文章，盡管該研究僅應(yīng)用CIK細(xì)胞治療9名患者，但他們都是經(jīng)過自體造血干細(xì)胞移植治療后復(fù)發(fā)難治的淋巴瘤患者，有效果是2例，其中位生存期超過18個(gè)月，效果應(yīng)該算是相當(dāng)不錯(cuò)。歐美還有一些其它臨床效果不錯(cuò)的小樣本臨床試驗(yàn)，但是尚無大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。從以上研究可歸納，CIK細(xì)胞治療腫瘤的療效基本是明確的，但缺乏一個(gè)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)。同時(shí)我們應(yīng)該明白，自體CIK細(xì)胞治療是一個(gè)技術(shù)，不是一個(gè)藥物，要想完成一個(gè)多中心臨床試驗(yàn)困難很大，因此我們并不能匆匆下結(jié)論認(rèn)為CIK細(xì)胞治療是無效的。在這一領(lǐng)域，我們不能因?yàn)闅W美國家開展得少或不開展研究，就認(rèn)為它是不好的或是無效的。畢竟東西方在人種、文化及制度上都有很大的差異。
腫瘤的免疫治療具有非常好的前景，歷史將會(huì)證明魏則西事件只是這一治療發(fā)展中的一個(gè)小小的波瀾。但我們也需要清醒地認(rèn)識(shí)到，腫瘤的免疫治療研究還處于初級(jí)階段，隨著進(jìn)一步的研發(fā)，這一治療將會(huì)不斷有新的突破。目前看來，腫瘤的免疫治療主要包括免疫檢測點(diǎn)抑制劑藥物和免疫細(xì)胞治療，大體可分為三類，以抗CTLA-4、PD-1為代表的免疫檢測點(diǎn)抑制劑抗體藥物；以CIK、NK為代表的非特異性免疫細(xì)胞治療；和以CAR-T、TIL和腫瘤疫苗為代表的特異性免疫細(xì)胞治療。隨著腫瘤免疫治療研究的不斷發(fā)展，未來這一治療方案一定會(huì)讓更多的腫瘤患者受益。
作者簡介
張鴻聲（Alex H. Chang），同濟(jì)大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)高等研究院，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，研究員，博士生導(dǎo)師。從事腫瘤細(xì)胞免疫治療的前沿性研究工作，并成功在動(dòng)物腫瘤模型上采用嵌合抗原受體T細(xì)胞(Chimeric Antigen Receptor, CAR-T)進(jìn)行腫瘤治療。該項(xiàng)結(jié)果于2007年發(fā)表在《Nature Medicine》上。自2011年進(jìn)入同濟(jì)大學(xué)以來，通過幾年的努力，已建立了CAR-T腫瘤治療的研發(fā)平臺(tái)，并完成B細(xì)胞白血病的臨床前試驗(yàn)?，F(xiàn)已與多家醫(yī)院的血液科合作開展CD19陽性B細(xì)胞惡性血液性疾病的臨床試驗(yàn)。