北京大學分子醫(yī)學研究所肖瑞平教授和張巖副研究員發(fā)現(xiàn)受體相互作用蛋白3 (RIP3) 通過活化鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶II (CaMKII)，參與心臟缺血和氧化應激引起的心肌細胞程序性壞死的調(diào)節(jié)過程。

心肌細胞的壞死和凋亡在包括心肌梗死、缺血/再灌損傷和心力衰竭等多種心臟病理過程中發(fā)揮重要作用。過去30多年的研究絕大多數(shù)都集中在心肌細胞的凋亡過程，但是對心肌細胞壞死的調(diào)節(jié)機制知之甚少。

肖瑞平研究組的工作發(fā)現(xiàn)RIP3的缺失，能夠預防缺血和氧化應激引起的心肌細胞的程序性壞死，而過表達RIP3則足以引起心肌細胞的壞死。與已知的多種細胞的程序性壞死不同，RIP3引起的心肌細胞壞死不需要RIP1和MLKL的參與，而是通過激活CaMKII，進而造成心肌細胞的程序性壞死以及后續(xù)的惡性心臟重構和心力衰竭。RIP3是通過直接磷酸化和活性氧依賴的間接氧化，引起CaMKII的活化。同時RIP3-CaMKII信號通路還參與心肌細胞的凋亡和炎癥過程。

此項工作不僅發(fā)現(xiàn)了一種全新的程序性細胞壞死機制，即由RIP3-CaMKII通路介導的、不依賴于經(jīng)典的RIP1-RIP3-MLKL通路的程序性壞死，而且發(fā)現(xiàn)CaMKII是一種新的RIP3激酶底物。本研究成果拓展了人們對程序性細胞壞死調(diào)節(jié)機制的基本認識，同時為重大心血管疾病包括心臟缺血和缺氧損傷、惡性重構和心力衰竭的預防和治療提供新靶點和新途徑。

該項研究得到國家自然科學基金委、科技部973項目、科技部國家科技重大專項、北大-清華生命科學聯(lián)合中心、生物膜與膜生物國家重點實驗室和北京市重點實驗室的支持。