【新聞事件】：Alnylam制藥公司在本周舉行的美國(guó)心臟學(xué)會(huì)年會(huì)上宣布，在兩個(gè)小型臨床試驗(yàn)中皮下注射一針其PCSK9 RNA干擾藥物ALN-PCS，半年以后受試者的低密度膽固醇水平和基線(xiàn)相比還低47%至53%。除此之外其它致動(dòng)脈粥樣脂的水平也明顯下降，其中包括脂蛋白下降77%、總膽固醇濃度下降55%、載脂蛋白B下降72%。受此積極結(jié)果的鼓舞，Alnylam和Medicine’s Company準(zhǔn)備以zui快速度推進(jìn)ALN-PCS的臨床開(kāi)發(fā)，今年底啟動(dòng)一個(gè)叫做ORION-1的2期臨床試驗(yàn)，2017年開(kāi)始3期臨床試驗(yàn)。

【藥源解析】：RNA干擾（RNAi）是實(shí)驗(yàn)室沉默基因zui強(qiáng)大的實(shí)驗(yàn)工具之一。含有21-23個(gè)核苷酸的siRNA（小RNA干擾）既是RNA干擾途徑中的中間產(chǎn)物，也是RNAi發(fā)揮效應(yīng)所必需的因子。siRNA可靶向特定信使RNA（mRNA）序列，并導(dǎo)致mRNA降解。因此理論上RNA干擾是在上游調(diào)控致病基因的一種有效手段。事實(shí)上制藥工業(yè)也曾投入大量人力、物力開(kāi)發(fā)RNA類(lèi)藥物。但是RNA類(lèi)藥物過(guò)膜性差、穩(wěn)定性差，而且容易產(chǎn)生脫靶效應(yīng)和免疫原性，制藥工業(yè)一直也未找到有效的解決辦法。因此默沙東、羅氏、諾華等制藥*先后離開(kāi)RNA藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域。目前Alnylam是RNA干擾藥物開(kāi)發(fā)的*，在2014年賽諾菲又投資了7億美元收購(gòu)Alnylam的12%股份，進(jìn)一步加強(qiáng)了Alnylam開(kāi)發(fā)RNAi藥物實(shí)力。

下表（表1）是ALN-PCS這兩個(gè)小型臨床試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果。皮下注射300毫克小劑量的ALN-PCSzui高能降低89%的LDL-C，且zui高平均降脂幅度在64±5%。這個(gè)結(jié)果和抗PCSK9單克隆抗體的結(jié)果相仿。同一個(gè)試驗(yàn)的早期結(jié)果今年9月份曾在歐洲心臟病協(xié)會(huì)年會(huì)上報(bào)告過(guò)。和早期結(jié)果不一樣的是現(xiàn)在這個(gè)結(jié)果證實(shí)了ALN-PCS臨床療效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，一次給藥半年（180天）之后LDL水平還比基線(xiàn)平均低47%。更有意思的是其它許多致動(dòng)脈粥樣硬化脂的水平也顯著下降，其中包括脂蛋白A（Lp(a)）、總膽固醇、載脂蛋白B、以及非HDL-C（見(jiàn)表1）。這些脂蛋白據(jù)說(shuō)和心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。而且ALN-PCS的療效和是否同時(shí)接受他汀類(lèi)藥物治療無(wú)關(guān)，也就是說(shuō)能和他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用。ALN-PCS耐受性良好，沒(méi)有臨床顯著藥物相關(guān)的不良事件。

雖然從整體來(lái)講RNA藥物的開(kāi)發(fā)并不順利，但ALN-PCS是一個(gè)設(shè)計(jì)相對(duì)的RNA藥物。人類(lèi)基因?qū)W研究顯示只有一個(gè)PCSK9基因拷貝變異失活的人群LDL低于正常人，后來(lái)又發(fā)現(xiàn)兩個(gè)拷貝都變異（比如Y142X、C679X）的人群LDL更低，但沒(méi)有出現(xiàn)任何其它生理異常。這些結(jié)果顯示抑制PCSK9蛋白的表達(dá)可以安全地降血脂。制藥工業(yè)沒(méi)有從根本上解決RNA的藥物輸送問(wèn)題，但膽固醇在肝臟合成和代謝，而多數(shù)的RNA輸送體系導(dǎo)致肝臟富集，所以ALN-PCS作為降脂藥這是個(gè)理想的“副作用"。雖然RNA藥物過(guò)膜性差，反過(guò)來(lái)一旦進(jìn)入細(xì)胞即可在細(xì)胞內(nèi)積蓄。如果以上的療效和安全性能在更大的人群中獲得證實(shí)，ALN-PCS有望成為打一針管半年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的新型降脂藥物。

雖然以上ALN-PCS的臨床結(jié)果是非常積極的，但距離上市并占有相當(dāng)*毫無(wú)疑問(wèn)還有很長(zhǎng)的路要走。首先以上的實(shí)驗(yàn)只是小型的隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，即使這些結(jié)果能在年底開(kāi)始的有480位受試者參與的2期驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，也還要繼續(xù)進(jìn)行大型的3期臨床實(shí)驗(yàn)。其次、到ALN-PCS上市時(shí)至少將有3個(gè)PCSK9抑制劑面世（Repatha、Praluent、和bococizumab），而且這些上市抗體藥物都會(huì)有CVOT和全面的安全性數(shù)據(jù)。這還不算另一個(gè)口服藥物ETC1002也會(huì)加入市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。第三、ALN-PCS是一類(lèi)全新的藥物，是通過(guò)調(diào)控基因而抑制PCSK9的合成，而不是抑制蛋白質(zhì)的催化功能起作用。雖然以上PCSK9的基因?qū)W數(shù)據(jù)指出PCSK9蛋白缺失人群未有發(fā)現(xiàn)任何生理異常，但天生缺乏和之后通過(guò)基因調(diào)控抑制蛋白質(zhì)合成有可能出現(xiàn)人類(lèi)還未發(fā)現(xiàn)的副作用。第四，RNA干擾還經(jīng)常產(chǎn)生脫靶現(xiàn)象，比如以上抑制其它致動(dòng)脈粥樣硬化脂的合成或許就是ALN-PCS的“理想"脫靶現(xiàn)象，或許還有更多的人們未知的其它“負(fù)面影響"。因此作為一個(gè)*藥物FDA對(duì)ALN-PCS安全隱患的審查一定會(huì)非常嚴(yán)格。無(wú)論如何，ALN-PCS是目前zui可能成為打一針管半年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的新型降脂藥物。