蛋白Trim28阻止胚胎DNA移除甲基標(biāo)記而抑制發(fā)育異常

【資料簡介】

蛋白Trim28阻止胚胎DNA移除甲基標(biāo)記而抑制發(fā)育異常
當(dāng)哺乳動(dòng)物卵細(xì)胞受精時(shí)，它必須經(jīng)歷一種基因組“復(fù)位（reset）”，即將它轉(zhuǎn)化為能夠發(fā)育成全部成體組織的胚胎細(xì)胞。如今，來自新加坡A*STAR醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所的Daniel Messerschmidt和同事們鑒定出蛋白TRIM28在這種重編程過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。

基因活性并不僅僅是由核苷酸序列決定的，而且還依賴于表觀遺傳標(biāo)記，即化學(xué)修飾，如加入甲基基團(tuán)到DNA上，其中這種甲基化能夠顯著性影響基因表達(dá)。在受精之后，很多父本基因被脫去甲基基團(tuán)，但是某些特異性基因組位點(diǎn)的母本基因或父本基因拷貝是印記基因（imprinted gene），即保持它們原始的甲基化標(biāo)記。

正常條件下，TRIM28促進(jìn)DNA甲基化產(chǎn)生，從而使得它似乎可能促進(jìn)印記模式建立，但是Messerschmidt和他的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)事實(shí)上不是這種情形。Messerschmidt說，“令我們吃驚的是，TRIM28并不是建立這種印記所必需的，而且可能正如預(yù)測中的那樣，它是有助于維持受精后的這些特征。”

在zui早期的發(fā)育階段，基因表達(dá)*依賴于卵細(xì)胞內(nèi)的母本mRNA表達(dá)的蛋白。因此，研究人員通過利用來自正常雄性小鼠的精子讓缺乏Trim28基因的卵細(xì)胞受精而產(chǎn)生的胚胎，來研究了這種基因的早期功能。Messerschmidt 和同事們在產(chǎn)生的胚胎中吃驚地觀察到一系列發(fā)育缺陷，而且在這些胚胎中，沒有一個(gè)能夠成功地發(fā)育。

更密切的分析令人意外地揭示出正常條件下打上印記標(biāo)記的多種基因組位點(diǎn)去甲基化，這就意味著通常情況下，TRIM28讓這些區(qū)域免受表觀遺傳修飾。一些位點(diǎn)要比其他位點(diǎn)更容易受到影響，但是整體上而言，這種影響在不同胚胎之間是高度異質(zhì)的。

令人關(guān)注的是，隨后表達(dá)完整的父本Trim28基因并不足以在發(fā)育后期拯救這些胚胎，這提示著來自早期異常的損傷在發(fā)育過程中積累下來。Messerschmidt說，“一旦缺陷發(fā)生，一個(gè)位點(diǎn)的印記丟失了，它就不能修復(fù)，從而影響后面的胚胎發(fā)育階段。”通過探索TRIM28如何保護(hù)它的靶基因和試圖堅(jiān)定出這種蛋白其他與印記不相關(guān)聯(lián)的功能，Messerschmidt 和他的同事們希望能夠預(yù)測或者甚至預(yù)防人出生缺陷。