藥物消除動(dòng)力學(xué)

【資料簡(jiǎn)介】

 從生理學(xué)看，體液被分為血漿、細(xì)胞間液及細(xì)胞內(nèi)液幾個(gè)部分。為了說(shuō)明藥動(dòng)學(xué)基本概念及規(guī)律現(xiàn)假定機(jī)體為一個(gè)整體，體液存在于單一空間，藥物分布瞬時(shí)達(dá)到平衡（一室模型）。問(wèn)題雖然被簡(jiǎn)單化，但所得理論公式不失為臨床應(yīng)用提供了基本規(guī)律。按此假設(shè)條件，藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化可用下列基本通式表達(dá)：dC/dt=kCn。C為血藥濃度，常用血漿藥物濃度。k為常數(shù)，t為時(shí)間。由于C為單位血漿容積中的藥量（A），故C也可用A代替：dA/dt=kCn，式中n=0時(shí)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)（zero-order kinetics）,n=時(shí)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)（first-order kinetics），藥物吸收時(shí)C（或A）為正值，消除時(shí)C（或A）為負(fù)值。在臨床應(yīng)用中藥物消除動(dòng)力學(xué)公式比較常用，故以此為例如以推導(dǎo)和說(shuō)明。

 

一、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

 

　　當(dāng)n=0時(shí)，-dC/dt=KC0=K（為了和一級(jí)動(dòng)力學(xué)中消除速率常數(shù)區(qū)別，用K代k）,將上式積分得:

 

　　Ct=C0- Kt,C0為初始血藥濃度，Ct為t時(shí)的血藥濃度，以C為縱座標(biāo)、t為橫座標(biāo)作圖呈直線（圖3-6），斜率為K，當(dāng)Ct/C0=/2時(shí)，即體內(nèi)血漿濃度下降一半（或體內(nèi)藥量減少一半）時(shí)，t為藥物消除半衰期（half-life time, t/2）。

 

　　按公式/2C0=C0-Kt/2可見(jiàn)按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物血漿半衰期隨C0下降而縮短，不是固定數(shù)值。零級(jí)動(dòng)力學(xué)公式與酶學(xué)中的Michaelis-Menten公式相似：，式中S為酶的底物，Vmax為zui大催化速度，Km為米氏常數(shù)。當(dāng)[S]>>Km時(shí)，Km可略去不計(jì)，ds/dt=Vmax，即酶以其zui大速度催化。零級(jí)動(dòng)力學(xué)公式與此一致，說(shuō)明當(dāng)體內(nèi)藥物過(guò)多時(shí)，機(jī)體只能以zui大能力將體內(nèi)藥物消除。消除速度與C0高低無(wú)關(guān)，因此是恒速消除。例如飲酒過(guò)量時(shí)，一般常人只能以每小時(shí)0ml乙醇恒速消除。當(dāng)血藥濃度下降至zui大消除能力以下時(shí)，則按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。體內(nèi)藥物過(guò)多，超過(guò)機(jī)體zui大消除能力（虛線）時(shí)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)恒速消除

體內(nèi)藥物降至虛線以下時(shí)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)恒比消除。插圖縱坐標(biāo)為對(duì)數(shù)標(biāo)尺

 

　　二、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

　當(dāng)n=時(shí)，-dC/dt=keC=keC，式中k用ke表示消除速率常數(shù) （elimination rate constant）。將上式積分得可見(jiàn)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物半衰期與C高低無(wú)關(guān)，是恒定值。體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除，單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除的藥量隨時(shí)間遞減。消除速率常數(shù)（ke）的單位是h-，它不表示單位時(shí)間內(nèi)消除的實(shí)際藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時(shí)消除的百分率。例如ke=0.5h-不是說(shuō)每小時(shí)消除50%（如果t/2=小時(shí)則表示每小時(shí)消除50%）。按t/2=0.693/ke計(jì)算t/2=.39h,即需.39h后才消除50%。再按　　　 計(jì)算，小時(shí)后體內(nèi)尚存60.7%。絕大多數(shù)藥物都按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)t時(shí)后尚存

當(dāng)n=5時(shí)，At≈3%A0，即經(jīng)過(guò)5個(gè)t/2后體內(nèi)藥物已基本消除干凈。與此相似，如果每隔一個(gè)t/2給藥一次（A0），則體內(nèi)藥量（或血藥濃度）逐漸累積，經(jīng)過(guò)5個(gè)t/2后，消除速度與給藥速度相等，達(dá)到穩(wěn)態(tài)（steady state）:

當(dāng)n=5時(shí)，At≈97%A0。這一時(shí)間，即5個(gè)t/2不因給藥劑量多少而改變。具體數(shù)值見(jiàn)表3-2。

藥物自體內(nèi)消除的一個(gè)重要指標(biāo)是血漿清除率（plasma clearance,Cl）,是肝腎等的藥物消除率的總和，即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈，單位用L·h-（也有人用ml·min-,和肌酐消除率一致）或按體重計(jì)算 L·kg-·h-。按定義,CL=RE/Cp,RE是消除速率（rate of elimination）,即單位時(shí)間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量,Cp為當(dāng)時(shí)的血漿藥物濃度。由于RE非固定值也不易檢測(cè)，故常用表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）計(jì)算。 Vd是指靜脈注射一定量（A）藥物待分布平衡后，按測(cè)得的血漿濃度計(jì)算該藥應(yīng)占有的血漿容積。事實(shí)上靜注藥物后未待分布平衡已有部分藥物自尿排泄及（或）在肝轉(zhuǎn)化而消除，故必需多次檢測(cè)Cp，作時(shí)量曲線圖，將穩(wěn)定下降的消除段向O時(shí)延升至和Y軸交點(diǎn)以求得理論上靜注藥量A在體內(nèi)分布平衡時(shí)的血漿濃度C0，以此算出Vd=A/C0（圖3-7）。按RE=keA,Cp=A/Vd，故Cl=keVd。在一級(jí)動(dòng)力學(xué)的藥物中，Vd及Cl是兩個(gè)獨(dú)立的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。Vd是表觀數(shù)值，不是實(shí)際的體液間隔大小。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外，多數(shù)藥物的Vd值均大于血漿容積。與組織親和力大的脂溶性藥物其Vd可能比實(shí)際體重的容積還大。Cl也不是藥物的實(shí)際排泄量。它反映肝和（或）腎功能，在肝和（腎）功能不足時(shí)Cl值會(huì)下降，因?yàn)镃l是肝腎等消除能力的總和。肝清除率雖然難測(cè)，但有重要的理論意義。肝清除率小的藥物，首關(guān)消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結(jié)合力及肝藥酶誘導(dǎo)或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關(guān)消除多，其口服生物利用度小。有些藥物的肝清除率很高，接近肝血流量，稱為灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測(cè)定。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排泄少的藥物易受肝功能影響。醫(yī)生可以據(jù)此在肝或腎功能不足病人適當(dāng)調(diào)整劑量。在零級(jí)動(dòng)力學(xué)的藥物中，RE以恒速消除，不隨Cp下降而改變，故Cl 值不固定，與Cp成反比。
 

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