研究發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞橫管膜形態(tài)發(fā)生的重要原理

【資料簡介】

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王世強教授課題組與斯坦福大學(xué)崔便曉教授課題組合作取得的新發(fā)現(xiàn)——含有和不含磷脂酰肌醇結(jié)合域的兩種BIN1剪切體通過功能互補的結(jié)構(gòu)互作，形成心肌細(xì)胞整齊排列的橫管膜結(jié)構(gòu)。

心肌細(xì)胞的橫管膜與肌質(zhì)網(wǎng)膜平行排列，二者之間的鈣信號耦聯(lián)決定著心臟的泵血能力。橫管膜形態(tài)異常與多數(shù)心臟疾病密切相關(guān)。然而橫管膜形態(tài)發(fā)生與定位的分子機制一直未能闡明。

BIN1是一類具有香蕉形曲率的蛋白質(zhì)分子。王世強的博士生韓晶、李琳琳、郭前進(jìn)、梁景輝等在心肌細(xì)胞*鑒定出帶有磷脂酰肌醇結(jié)合域的BIN1剪切體pBIN1，并發(fā)現(xiàn)其表達(dá)產(chǎn)物會誘導(dǎo)新生鼠心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量雜亂無章的管狀膜結(jié)構(gòu)。相反，缺少磷脂酰肌醇結(jié)合域的剪切體uBIN1表達(dá)于心肌細(xì)胞Z盤結(jié)構(gòu)，但不能形成管狀結(jié)構(gòu)。

為了弄清不同BIN1剪切體的分子性質(zhì)，王世強課題組與崔便曉課題組合作，在硅芯片上設(shè)計了具有不同曲率的條狀納米結(jié)構(gòu)，并在其上培養(yǎng)表達(dá)不同BIN1剪切體的細(xì)胞。結(jié)果表明，pBIN1富集于高曲率的納米條兩端，而uBIN1彌散于細(xì)胞質(zhì)。驚奇的是，當(dāng)兩類剪切體共表達(dá)時，uBIN1被pBIN1募集到納米條高曲率的兩端，而uBIN也能將pBIN1形成的管狀膜結(jié)構(gòu)鉚定到心肌細(xì)胞的Z盤。

研究人員由此提出了橫管膜形態(tài)發(fā)生和定位的嵌合理論：pBIN1通過與磷脂酰肌醇的結(jié)合組織細(xì)胞膜泡形成橫管膜，并通過與uBIN的嵌合由uBIN1的SH3結(jié)構(gòu)域鉚定于Z盤（下圖），形成與肌質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)耦聯(lián)。

根據(jù)這一理論，pBIN1與uBIN1的剪切失衡將導(dǎo)致橫管結(jié)構(gòu)和功能異常，這一點在心肌梗塞模型中得到驗證。相反，在心肌特異性過表達(dá)uBIN1的大鼠中，心肌梗塞對橫管的影響較小，心臟收縮功能顯著改善。因此，上述發(fā)現(xiàn)不僅揭示了控制心臟收縮功能的重要分子機制，也為認(rèn)識和治療心臟疾病提供了新理論、新思路