靶向CD133的CAR-T細(xì)胞有望治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

【資料簡介】

在一項(xiàng)新的研究中，來自加拿大麥克馬斯特大學(xué)和多倫多大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種很有前景的免疫療法，可用于治療一種致命的成人腦癌形式，即膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）。
 

這種稱為嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法的免疫療法涉及在實(shí)驗(yàn)室中對來自患者血液的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使得它們直接靶向結(jié)合膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面上的一種稱為CD133的特定蛋白，并消滅這些癌細(xì)胞。

當(dāng)在攜帶人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠身上使用時(shí)，靶向CD133的CAR-T細(xì)胞療法被認(rèn)為是成功的，這是因?yàn)樗鼫p少了這些小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)，提高了它們的生存率。

來自這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)促使在加拿大漢密爾頓市成立了一家名為Empirica Therapeutics的腦癌公司。該公司的目標(biāo)是在2022年之前，針對CD133特異性的CAR-T細(xì)胞療法和其他療法在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。


他說，“在初確診后，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者接受積極的治療，包括手術(shù)切除腫瘤、放療和。然而，這種癌癥在不到7個月內(nèi)就會復(fù)發(fā)，從而導(dǎo)致總體中位生存期不到15個月。幾乎所有的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤都以一種更具侵襲性的復(fù)發(fā)性腫瘤的形式出現(xiàn)，這種復(fù)發(fā)性腫瘤沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。”

這項(xiàng)研究由麥克馬斯特大學(xué)的Singh實(shí)驗(yàn)室與多倫多大學(xué)唐納利細(xì)胞與生物分子研究中心的Jason Moffat實(shí)驗(yàn)室合作。

Singh實(shí)驗(yàn)室十多年來一直在研究CD133蛋白在腦瘤中的作用。該實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)這種蛋白是癌癥干細(xì)胞的標(biāo)志物，這些癌癥干細(xì)胞具有生長成很難治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤所需的特性。

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員研究了利用前沿的藥物對CD133+膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行特異性靶向治療是否能這種腫瘤中攻擊性的細(xì)胞亞群。他們還研究了CD133靶向療法對正常的、非腫瘤性的人類干細(xì)胞---包括造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞---的安全性。

這些研究人員隨后設(shè)計(jì)了三種類型的治療方法，并在實(shí)驗(yàn)室中和小鼠體內(nèi)進(jìn)行了測試。一種治療方法是一種新型的人類合成IgG抗體，它可以簡單地與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面上的CD133蛋白結(jié)合，從而阻止這種腫瘤的生長。第二種是雙抗原T細(xì)胞銜接抗體（dual antigen T cell engager antibody），它利用患者自身的T細(xì)胞消除CD133+膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。第三種是CAR-T細(xì)胞療法。

Vora說，“我們發(fā)現(xiàn)，與其他兩種療法相比，CAR-T細(xì)胞療法在人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床前模型中的活性增強(qiáng)了。與此同時(shí)，在人源化小鼠模型中進(jìn)行的安全性研究解決了對造血的潛在影響，其中造血是人體中導(dǎo)致不同血細(xì)胞形成的重要過程。CD133特異性CAR-T細(xì)胞療法在攜帶人造血系統(tǒng)的小鼠模型中沒有引起任何急性全身毒性。”

Rashida Williams是Moffat實(shí)驗(yàn)室的一名研究生，他產(chǎn)生了CD133抗體，這種抗體的一部分被用于構(gòu)建包括CAR-T細(xì)胞在內(nèi)的不同免疫療法。

Moffat說，“免疫療法的進(jìn)展為以前無法治療的癌癥患者帶來了希望。我們希望我們利用CAR-T細(xì)胞療法特異性地靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的方法能給患者帶來更好的生活質(zhì)量，增加他們的生存機(jī)會。”

麥克馬斯特大學(xué)生物化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)科學(xué)副教授Kristin Hope因她構(gòu)建用于毒性測試的人源化模型的工作而受到贊譽(yù)。

這些研究人員接下來正在探索結(jié)合CD133特異性CAR-T細(xì)胞的組合策略，以*阻斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)。這些研究人員表示，這種類型的治療方法可能會被證明對其他具有CD133腫瘤起始細(xì)胞群體的治療抵抗性癌癥患者有效。

Singh說，“我們的研究為靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中侵襲性CD133+腫瘤干細(xì)胞群體的益處提供了許多新的概念性見解。我們希望我們的研究工作現(xiàn)在將推進(jìn)針對這些患者的真正新的、有前景的治療方案的開發(fā)。”