DKK1蛋白可作為肝癌早查早診的血清標(biāo)志物

   上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所“癌基因及相關(guān)基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”覃文新研究組，6月26日在的醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀•腫瘤學(xué)》（Lancet Oncology）發(fā)表題為“血清DKK1蛋白作為肝癌診斷標(biāo)志物的大規(guī)模臨床多中心研究”的研究論文，證明DKK1蛋白可作為腫瘤標(biāo)志物用于肝細(xì)胞癌的血清診斷。這是我國(guó)科學(xué)家在*的臨床腫瘤學(xué)和腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表具有原始創(chuàng)新和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的腫瘤血清蛋白標(biāo)志物Ⅱ期試驗(yàn)研究論文。

   主持這一研究的是“癌基因及相關(guān)基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”覃文新研究員。在國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任王紅陽(yáng)院士、楊勝利院士和顧健人院士的支持下，覃文新研究員及研究團(tuán)隊(duì)于2003年發(fā)現(xiàn)并證明分泌蛋白DKK1（Dickkopf-1）在人類多種腫瘤包括肝癌中特異高表達(dá)，并在人類多種腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng)上清和肝癌患者血清中檢測(cè)到其分泌性高表達(dá)，可作為腫瘤血清蛋白標(biāo)志物用于肺癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤的血清診斷，上述創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)已于2005年和2006年申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明和并在國(guó)內(nèi)外公開，隨后其研究結(jié)果得到了國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)室的廣泛驗(yàn)證。
   在此基礎(chǔ)上，2008年覃文新研究員率領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并開展了腫瘤血清蛋白標(biāo)志物DKK1用于肝細(xì)胞癌血清診斷的大規(guī)模臨床多中心試驗(yàn)研究。該臨床試驗(yàn)由我國(guó)重要的肝癌臨床中心和研究基地復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬*醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所四家單位共同完成，研究結(jié)果以“快速通道”形式在《柳葉刀•腫瘤學(xué)》發(fā)表。

   主要?jiǎng)?chuàng)新發(fā)現(xiàn)如下：作為腫瘤血清蛋白標(biāo)志物，DKK1蛋白對(duì)肝細(xì)胞癌總體診斷的敏感性可達(dá)69.1%、特異性為90.6%；特別是對(duì)早期肝細(xì)胞癌（BCLC 0+A）和小肝癌（單個(gè)小于2厘米）的診斷敏感性分別可達(dá)70.9%和58.5%、特異性分別為90.5%和84.7%；同時(shí)，DKK1蛋白能夠彌補(bǔ)甲胎蛋白（AFP）對(duì)肝細(xì)胞癌診斷能力的不足，對(duì)甲胎蛋白陰性（低于20納克/毫升）肝細(xì)胞癌的診斷敏感性為70.4%、特異性為90%，并可從甲胎蛋白陽(yáng)性（高于20納克/毫升）的慢性乙型肝炎及肝硬化等高危患者中鑒別診斷肝細(xì)胞癌，鑒別診斷敏感性達(dá)69.1%、特異性為84.7%；DKK1蛋白與甲胎蛋白聯(lián)合應(yīng)用，可將肝細(xì)胞癌總體診斷率提高至88%；此外，手術(shù)后患者血中的DKK1濃度迅速下降，血清DKK1蛋白亦可作為肝癌療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷指標(biāo)。
 

   世界衛(wèi)生組織（WHO）2008年的統(tǒng)計(jì)資料顯示：每年肝癌新發(fā)病例約75萬(wàn)人、死亡約70萬(wàn)人。肝細(xì)胞癌是肝癌的主要類型、約占肝癌的80%以上，每年半數(shù)以上的新發(fā)和死亡病例發(fā)生在中國(guó)，是危害我國(guó)人民生命健康的重大疾病。由于診斷方法的局限性，大多數(shù)肝細(xì)胞癌患者就診時(shí)已屬中晚期，失去了*治療時(shí)機(jī)。因此，發(fā)現(xiàn)新的肝細(xì)胞癌診斷標(biāo)志物特別是血清診斷標(biāo)志物，及時(shí)有效的早查、早診、早發(fā)現(xiàn)，是提高患者生存率、降低死亡率的關(guān)鍵之一。目前臨床常規(guī)診斷和篩查中廣泛使用的腫瘤血清標(biāo)志物基本為血清蛋白標(biāo)志物，主要原因在于腫瘤血清蛋白標(biāo)志物除具有非侵襲性特點(diǎn)外，還具有所需血清樣本量少（通常少于100微升）、無(wú)需對(duì)血樣進(jìn)行抽提純化等前處理、檢測(cè)方法簡(jiǎn)單易推廣、可自動(dòng)化快速批量檢測(cè)、重現(xiàn)性高、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。DKK1就屬于腫瘤血清蛋白標(biāo)志物，具備廣闊的臨床應(yīng)用前景。
   論文通信作者覃文新研究員致力于腫瘤微環(huán)境、腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤早期診斷研究。從腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)分泌蛋白DKK1可作為腫瘤血清蛋白標(biāo)志物到臨床試驗(yàn)，整個(gè)研究工作已歷經(jīng)十年。按《柳葉刀•腫瘤學(xué)》雜志的發(fā)表要求，論文對(duì)腫瘤血清蛋白標(biāo)志物DKK1研究工作的*性、申請(qǐng)和發(fā)現(xiàn)歷史進(jìn)行了系統(tǒng)回顧。此外，論文還對(duì)具有臨床應(yīng)用價(jià)值的腫瘤血清蛋白標(biāo)志物所應(yīng)具備的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了定義和討論。近日從美國(guó)國(guó)家商標(biāo)局傳來(lái)好消息，所申請(qǐng)的“DKK1在癌癥診斷中的應(yīng)用”已獲得美國(guó)授權(quán)，為腫瘤血清蛋白標(biāo)志物DKK1診斷產(chǎn)品占領(lǐng)市場(chǎng)提供了知識(shí)產(chǎn)權(quán)保障。

   據(jù)論文*作者、博士研究生沈秋瑾介紹，現(xiàn)已初步研制出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的血清DKK1蛋白檢測(cè)系統(tǒng)，進(jìn)一步的后續(xù)臨床試驗(yàn)在有關(guān)單位的通力協(xié)作下正在進(jìn)行中。腫瘤血清蛋白標(biāo)志物DKK1的臨床轉(zhuǎn)化工作，還需在國(guó)家有關(guān)部門、上海市政府和企業(yè)的共同推進(jìn)下，進(jìn)行腫瘤血清蛋白標(biāo)志物DKK1的產(chǎn)業(yè)化，盡早在臨床應(yīng)用，造福廣大癌癥患者。

來(lái)源：生物通