來自加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）海倫•迪勒家庭綜合癌癥中心的醫(yī)生科學(xué)家（physician-scientist）領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組在新研究中揭示治療一種zui常見人類白血病類型的關(guān)鍵可能在于FLT3基因的某些突變。

發(fā)表在4月15日《自然》（Nature）雜志上的這篇論文，證實FLT3基因的某些激活突變可作為急性髓細胞白血病的治療靶標(biāo)，這是一個對于藥物開發(fā)具有極為重要意義的發(fā)現(xiàn)。
該研究的負責(zé)人、海倫•迪勒家庭綜合癌癥中心造血系統(tǒng)惡性腫瘤計劃的共同、血液學(xué)/腫瘤學(xué)教授Neil Shah 博士說：“這些突變對于包含它們的白血病細胞的生存極為重要。我們的研究還確定了FLT3基因的耐藥性突變，是未來可用于藥物開發(fā)的具有高價值的靶標(biāo)，并將有望重燃科學(xué)家們開發(fā)治療急性髓細胞白血病有效FLT3抑制劑的興趣。”

新研究也揭示了過去開發(fā)的少數(shù)靶向FTL3治療急性髓細胞白血病的舊藥在臨床試驗中遭遇失敗的原因。這些藥物的問題并不是由于缺乏度，而是因為缺乏效力——它們瞄準(zhǔn)了終止癌癥的正確靶標(biāo)，然而大多數(shù)卻有可能還不足以擊中這一靶標(biāo)。
Shah說未來向患者提供的更好的治療或許包括能夠抑制所有耐藥型FLT3的多種更有效的藥物組合。目前Shah實驗室正在致力鑒別這樣的化合物，并盡快促使它們進入臨床。

一種常見致命性癌癥
當(dāng)我們自身的血細胞前體因DNA突變而遭受破壞時急性髓細胞白血病便發(fā)生了。這些突變的前體細胞無法生成血液的幾種關(guān)鍵組分：白細胞（主要功能是抵御感染）、紅細胞（主要功能是攜帶血氧供應(yīng)）、和血小板（當(dāng)血管破裂時血小板阻塞住血管，幫助減少失血）。

與此相反，突變前體還會生成白血病細胞，聚集在骨髓和血流中，排擠血液健康成分，通常會導(dǎo)致致命性的感染、貧血和出血。
在過去的數(shù)十年里，急性髓細胞白血病5年的生存期并未得到顯著提高。甚至在擁有更好的診斷檢測、成像技術(shù)和治療的條件下也只是降低了其他類型癌癥的死亡率。根據(jù)美國國家癌癥研究所統(tǒng)計，美國人急性髓細胞白血病的發(fā)病率為1/256，在他們確診的5年內(nèi)五分之四的患者會因疾病而死亡。

治療該疾病的目標(biāo)是*消除來自骨髓的癌細胞。幾年前有研究發(fā)現(xiàn)許多急性髓細胞白血病患者攜帶著FTL3基因的激活突變，這些突變與不良預(yù)后相關(guān)。科學(xué)家們由此推測靶向這一突變基因有可能是對抗癌癥的一條有效途徑。
幾種藥物在進入臨床測試后發(fā)現(xiàn)無法深層緩解這一疾病。研究人員將失敗的原因歸咎為兩種可能原因中的一種：要不就是FTL3基因突變并非癌細胞形成和白血病細胞生存的至關(guān)重要的中樞“驅(qū)動子”；要不就是藥物自身不能達到抑制FLT3的必要程度。

在新研究中，Shah和同事證實了后者。他們對八位白血病患者開展了研究，這些患者參與了一種稱之為AC220化合物（*臨床FLT3活性抑制劑）的臨床試驗。八名患者均在用AC220治療使疾病首先獲得緩解后又再度出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。
該研究小組與Pacific Bioscience公司展開合作，借助于新測序技術(shù)證實這8名患者，在AC220耐受性疾病形成之時均進化形成了一個或多個突變。

現(xiàn)在研究人員正在努力尋找能夠特異性靶向AC220耐受型FTL3突變的化合物，并確定了幾個有前景的候選化合物，Shah實驗室的Catherine Smith博士正在一項臨床試驗中對其中一個化合物進行評估。

來源：生物通