神經發(fā)育疾病是由腦發(fā)育異常引起的。神經發(fā)育疾病的病因可能是生殖細胞/體細胞突變、表觀遺傳或環(huán)境因素。這類疾病不僅在發(fā)展中國家發(fā)病率居高不下，在發(fā)達國家也同樣如此。神經發(fā)育疾病帶來的社會成本非常巨大，針對這類疾病的治療相對缺乏。因此，尋找有效的治療方法勢在必行。

研究進展

自閉癥等神經發(fā)育疾病的研究表明，幾百個基因可能與這些疾病相關。對研究者來說，這種遺傳異質性既是挑戰(zhàn)，也是機遇。雖然很多基因還有待確定，但幾個單基因疾病相關基因的功能分析取得了重要發(fā)現。目前發(fā)現的大部分基因與幾個特定保守通路相關：蛋白合成、轉錄或表觀遺傳學調控以及突觸信號通路。脆性X染色體綜合癥、Rett綜合征和結節(jié)性硬化癥的基因數據分析啟發(fā)了自閉癥發(fā)病機制的研究。理解這些疾病的基本生物學有助于研發(fā)基于機制的治療設計。

這些基因異常一度被認為是不可逆轉的，但現在正接受新的臨床試驗?；谵D基因小鼠模型的結果，研究者們認為，基因突變類型決定了患者對藥物的響應。例如，哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）抑制劑對結節(jié)性硬化癥和PTEN錯構瘤綜合征有效、代謝型谷氨酸受體-5（metabotropic glutamate receptor 5）拮抗劑對脆性X染色體綜合征和16p11.2缺失疾病有效，而胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1）則對RETT綜合征和Phelan-McDermid綜合征有效。這些臨床試驗能否通過藥物監(jiān)管機構認證還是未知。非綜合性自閉癥患者亞群可能從這些治療中受益，但研究者們需要進一步對非綜合性自閉癥患者進行分層，研究治療效果。

自閉癥領域面臨的一大難題是缺乏對自閉癥患者大腦各區(qū)域和神經回路的理解。自閉癥小鼠模型研究提示，自閉癥患者存在特定腦區(qū)的異常以及特定細胞類型的異常。新皮層興奮性和抑制性神經元、膠質細胞和小膠質細胞在自閉癥中也起到一定作用。那么，人類大腦中是否也存在一些類似的腦區(qū)、細胞類型和神經回路與自閉癥相關呢？這還有待進一步研究。

展望

下一代神經發(fā)育疾病研究需要解決的一個關鍵問題是行為綜合征和并發(fā)癥相關的基因突變、神經回路、細胞類型和常見信號通路。治療神經發(fā)育疾病的早期試驗取得了一些復雜的結果，再次強調了病人分層、研發(fā)更敏感、動態(tài)監(jiān)測治療效果的指標，例如生物標志物、利用源自干細胞的神經元等技術來預測治療效果。

在選擇患者、確定藥物靶向效果、早期檢測療效上，生物標志物十分有用。鑒于自閉癥患者存在神經回路功能異常，生物標志物可用于分析自閉癥相關回路的功能。尤其是一些在小鼠和人類身上都存在的、可解讀的生物標志物，如腦電、核磁共振成像、視/聽電位、及眨眼發(fā)射等，在臨床上非常有用。

一個潛在的、可用于預測療效的技術是源自多功能干細胞的神經元。在真正給患者治療前，可以利用這項技術來檢測神經元對藥物的響應?？梢岳迷醋远喙δ芨杉毎纳窠浽獊硌芯扛鱾€基因突變對自閉癥發(fā)病的影響。

只有利用把醫(yī)療推行到神經發(fā)育疾病領域中，我們才能真正研發(fā)出基于機制的療法，真正造?；颊?。來源：生物谷