來自同濟大學生命科學與技術學院，研究人員發(fā)表了一種以生長因子為基礎的細胞轉分化新方法，這一方法不僅規(guī)避了傳統(tǒng)病毒介導的誘導方法的外源基因插入，免疫原性，而且極大改善了已有的小分子化合物誘導方法中存在的效率偏低的問題。

    神經(jīng)退行性疾病是大腦或脊髓的神經(jīng)細胞的結構和功能喪失導致的神經(jīng)疾病，此類疾病對人類特別是老年人的健康構成了巨大的威脅。過去的臨床研究中，人們試圖通過化學藥物治療這些疾病，但都沒有取得好的效果。然而，近年來生成可以替代受損組織的細胞的再生醫(yī)學手段，為這些疾病的治療帶來了曙光。因此，神經(jīng)前體細胞在再生醫(yī)學和基礎研究領域都具有巨大的應用潛力。

    目前體外獲得神經(jīng)前體細胞的方法主要有兩種。一種是通過誘導多能干細胞（iPS）技術是將體細胞轉變?yōu)榕咛ジ杉毎麡拥臓顟B(tài)，進而分化產(chǎn)生神經(jīng)前體細胞。另外一種是細胞轉分化技術，可將體細胞在一些譜系特異性轉錄因子或者小分子化合物的作用下，直接轉變產(chǎn)生神經(jīng)前體細胞。盡管誘導多能干細胞技術和轉分化技術為細胞治療帶來了的曙光，但是這兩種方法也都有自己的局限之處。一方面，借助于逆轉錄病毒、慢病毒等方法，外源病毒基因序列會插入正常細胞的基因組內，引起基因組的不穩(wěn)定并且具有潛在致瘤風險。另一方面，小分子化合物介導的細胞轉分化具有操作相對復雜、花費時間較長及機制不明確等問題。

    研究人員提供了一種以生長因子為基礎的細胞轉分化手段，體外從哺乳動物體細胞誘導獲得有功能的神經(jīng)前體細胞。該方法通過利用特定生長因子來調控細胞上下游的信號通路，經(jīng)過3-4周時間，實現(xiàn)了安全、非整合型的、的細胞轉分化方法，成功在體外誘導生成神經(jīng)前體細胞。這種生長因子誘導生成的神經(jīng)前體細胞與小鼠腦內新生的神經(jīng)前體細胞相比，無論是在轉錄調控網(wǎng)絡上，還是體內外的分化潛力上都十分相似。相比于現(xiàn)有的誘導神經(jīng)前體細胞的方法，這一方法一方面規(guī)避了傳統(tǒng)病毒介導的誘導方法的外源基因插入，免疫原性；又通過使用生長因子降低了潛在的致瘤性；另一方面，又極大改善了已有的小分子化合物誘導方法中存在的效率偏低的問題。

   之后，研究人員進一步利用高通量測序技術發(fā)現(xiàn)這種生長因子誘導生成神經(jīng)前體細胞是一個漸進變化的過程，包括起始狀態(tài)，中間狀態(tài)，成熟狀態(tài)以及穩(wěn)定狀態(tài)。相應的基因調控網(wǎng)絡在這兩個過程中均由體細胞特異性的調控網(wǎng)絡向神經(jīng)前體細胞特異性的調控網(wǎng)絡靠攏。

    更為重要的是，無論是在這種生長因子誘導生成神經(jīng)前體細胞的方法，還是此前我校裴鋼教授課題組發(fā)表的小分子化合物誘導生成神經(jīng)前體細胞的方法，均在細胞命運轉變過程中會經(jīng)歷一個短暫的“部分重編程”的狀態(tài)。在這個狀態(tài)下，三胚層特異性的基因以及與多能性相關的基因處于激活狀態(tài)，相應的表觀遺傳修飾也部分建立起來。由此可見，這類非整合型的直接誘導生成神經(jīng)前體細胞的策略仍然存在潛在的安全問題。在未來的應用研究中，思考如何在獲得的功能細胞中，排除這種部分重編程的細胞，具有十分重要的意義。