深圳子科生物（www.zikerbio.cm）報道：11月中國學(xué)者參與的多項研究在Nature雜志及其重要子刊上發(fā)表，其中包括無脊椎動物RNA病毒圈的重新界定，新型致病基因KLHL24的致病機(jī)理，以及DNA堿基編輯新方法等。

首先，中國疾病控制中心傳染病所研究員張永振團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了大量無脊椎動物RNA病毒，這項研究始于2011年發(fā)現(xiàn)了1445種新的RNA病毒，這極大豐富了RNA病毒多樣性，并從遺傳進(jìn)化的角度揭示了RNA病毒發(fā)生和進(jìn)化上的基本規(guī)律。其中一些病毒與現(xiàn)有已知病毒的差異性之大，以至于需要重新被定義為新的病毒科。

目前已確認(rèn)的DNA病毒和RNA病毒共有2284種。此次張永振團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)的新病毒數(shù)量很多，不僅充實了病毒的“數(shù)據(jù)庫”，還*病毒進(jìn)化上的主要空缺。同時也改變了病毒學(xué)的傳統(tǒng)觀念，為認(rèn)識生命的起源進(jìn)化提供了新的基礎(chǔ)。

來自清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院的譚旭研究組與北京大學(xué)*醫(yī)院的楊勇研究組合作，在上首先確定了遺傳性大皰性表皮松解癥的一種新型致病基因KLHL24及其全新發(fā)病機(jī)理。研究同時發(fā)現(xiàn)了KLHL24是調(diào)節(jié)表皮結(jié)構(gòu)分化及蛋白代謝穩(wěn)態(tài)的重要基因，揭示了皮膚角蛋白泛素化的信號傳導(dǎo)通路，并且為角蛋白異常性疾病治療提供了新途徑。

北大*醫(yī)院的臨床研究發(fā)現(xiàn)一種全新EB類型是由于泛素化連接酶編碼基因KLHL24的起始密碼子突變導(dǎo)致。起始密碼子突變導(dǎo)致KLHL24編碼蛋白從下游第29個密碼子開始翻譯，從而丟失前28個氨基酸。譚旭課題組研究發(fā)現(xiàn)，突變后KLHL24截短蛋白因自身泛素化程度下降而更加穩(wěn)定。進(jìn)一步研究找到了KLHL24的泛素化底物是皮膚角蛋白14。KLHL24的穩(wěn)定性增強(qiáng)的突變導(dǎo)致大量正常的皮膚角蛋白14被KLHL24泛素化及降解。角蛋白14是維持表皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的重要骨架蛋白，大量被降解后導(dǎo)致表皮細(xì)胞連接功能減弱，皮膚脆性增加(圖2)。研究同時發(fā)現(xiàn)KLHL24是一種調(diào)節(jié)正常表皮細(xì)胞分化的重要基因。該研究探明了皮膚角蛋白泛素化的一個重要通路，開拓了皮膚損傷修復(fù)與泛素化關(guān)系研究新領(lǐng)域，并有望為角蛋白異常導(dǎo)致的疾病治療開辟全新途徑。

此外，中科院上海生科學(xué)院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所常興研究組報道了利用靶向性胞嘧啶脫氨酶在體內(nèi)實現(xiàn)率和高通量的DNA堿基編輯的新方法。

靶向性AID介導(dǎo)的核苷酸突變（TAM）這種新的研究方法，有可能改變這一現(xiàn)狀。有別于絕大多數(shù)體細(xì)胞基因組，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中可以進(jìn)行編輯，對抗原受體進(jìn)行突變，產(chǎn)生近乎無限的抗原受體庫，用以抵御可能的病原體入侵。受這一“突變自我”機(jī)制的啟發(fā)，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把核酸酶缺陷的Cas9蛋白和誘導(dǎo)抗體高頻突變的胞嘧啶脫氨酶AID融合后，在sgRNA靶向的基因組DNA上，胞嘧啶和鳥嘌呤可以隨機(jī)地向其它三個堿基轉(zhuǎn)變。

dCas9-AID融合蛋白，被sgRNA招募到相應(yīng)的基因組DNA上，隨機(jī)誘導(dǎo)胞嘧啶和鳥嘌呤的點突變，從而實現(xiàn)體內(nèi)特定DNA序列的多樣化，通過遺傳篩選，高通量分析單核苷酸突變的功能。

這一新方法可以對細(xì)胞內(nèi)的特定DNA序列進(jìn)行多樣化，完成遺傳篩選，從而分析單核苷酸突變的功能。同時在一種多肽抑制劑的輔助下，dCas9-AID可以誘導(dǎo)特定的胞嘧啶向胸腺嘧啶轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)單堿基的編輯。