八月三日，來(lái)自華東師范大學(xué)、中科院上海藥物研究所和中山大學(xué)的研究人員，在學(xué)術(shù)期刊《Journal of Biological Chemistry》在線發(fā)表題為“Regulation of Ubiquitin-like with PHD and RING Finger Domain 1 (UHRF1) Protein Stability by Heat Shock Protein 90 Chaperone Machinery”的研究論文。這項(xiàng)研究將UHRF1確定為熱休克蛋白Hsp90一個(gè)新的客戶蛋白（client protein），并闡明了UHRF1穩(wěn)定性和功能的調(diào)控作用。 

本文通訊作者為華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副院長(zhǎng)、上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任翁杰敏教授及其課題組副教授李紀(jì)文。翁杰敏教授1994年獲得美國(guó)Vermont大學(xué)微生物和分子遺傳學(xué)博士學(xué)位，之后在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院從事博士后研究，1997年至2007年間先后擔(dān)任美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院分子和細(xì)胞生物學(xué)系助理教授、副教授。翁杰敏教授長(zhǎng)期從事細(xì)胞核激素受體調(diào)控基因表達(dá)的分子機(jī)制以及表觀遺傳分子機(jī)制方面的研究，其領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室研究細(xì)胞核激素受體共調(diào)控因子并獲得許多突破性成果，已在核心期刊發(fā)表論文近70篇，包括Cell、Nature、Science等*期刊，其研究論文他引達(dá)2000多次，并于2001年榮獲美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)協(xié)會(huì)的青年科學(xué)家獎(jiǎng)。

UHRF1zui初是在酵母單雜交篩選中分離出來(lái)的，作為一個(gè)與拓?fù)洚悩?gòu)酶II基因啟動(dòng)子內(nèi)CCAAT盒結(jié)合的蛋白質(zhì)。目前，公眾認(rèn)為，UHRF1（在人類(lèi)中被稱(chēng)為ICBP90，在小鼠中被稱(chēng)為Np95）在細(xì)胞周期S期中通過(guò)將DNMT1靶定到DNA復(fù)制叉，而在DNA維持性甲基化作用中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。UHRF1本身通過(guò)半甲基化CpG二核苷酸的協(xié)同識(shí)別，與DNA復(fù)制叉結(jié)合。然后，DNMT1zui有可能通過(guò)與UHRF1和泛素化的H3相互作用而被招募，后者是由UHRF1的E3連接酶活性催化。除了在DNA甲基化中的關(guān)鍵作用之外，UHRF1基因也被稱(chēng)為細(xì)胞增殖的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。大量的研究表明，UHRF1在各種癌癥中是過(guò)度表達(dá)的，其過(guò)度表達(dá)與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。此外，有研究表明，UHRF1的過(guò)度表達(dá)可驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖，而敲除UHRF1可導(dǎo)致強(qiáng)大的細(xì)胞周期阻滯，DNA損傷和化療藥物的過(guò)敏性，以及細(xì)胞凋亡增加?？傊@些研究指出，UHRF1不僅是一種腫瘤標(biāo)志物，同時(shí)也是適用于癌癥治療的潛在靶標(biāo)。但是，目前還沒(méi)有報(bào)道的小分子，能夠抑制UHRF1活性或誘導(dǎo)其降解。

Hsp90（90 kDa的熱休克蛋白）是真核細(xì)胞*的一種zui豐富、zui保守的分子伴侶。與HSP70不同，HSP90不需要大多數(shù)蛋白質(zhì)的從頭折疊，但是可促進(jìn)一組選定的蛋白質(zhì)（稱(chēng)為HSP90）客戶蛋白的zui終成熟。Hsp90的客戶蛋白富含蛋白激酶、轉(zhuǎn)錄因子、核激素受體和調(diào)節(jié)蛋白。zui常見(jiàn)的是，Hsp90可有利于它們的穩(wěn)定以及經(jīng)由小分子抑制劑（如17-AAG）引起的HSP90激活和失活。鑒于許多癌基因已被證明是Hsp90的客戶蛋白，與正常組織相比，HSP90在腫瘤中高表達(dá)，因此Hsp90抑制劑的發(fā)展，已成為腫瘤治療的新策略。

在對(duì)誘導(dǎo)UHRF1蛋白降解的小分子進(jìn)行高通量篩選的過(guò)程中，該研究小組確定了Hsp90 抑制劑17-AAG。他們提供的證據(jù)表明，UHRF1可與HSP90分子伴侶復(fù)合物相互作用，并且是一種新型的Hsp90客戶蛋白。用17-AAG或17-DMAG對(duì)UHRF1進(jìn)行藥理學(xué)抑制，可導(dǎo)致UHRF1泛素化和蛋白酶體依賴(lài)性降解。

有趣的是，這種HSP90抑制劑誘導(dǎo)的UHRF1降解，不依賴(lài)于CHIP和CUL5——兩個(gè)先前確定的Hsp90客戶蛋白泛素E3連接酶。此外，這種降解既不依賴(lài)于UHRF1的內(nèi)在E3連接酶，也不依賴(lài)于E3連接酶SCFβ-TrCP——與UHRF1穩(wěn)定性的調(diào)控有關(guān)。這項(xiàng)研究也提供證據(jù)表明，HSP90抑制劑可以部分地通過(guò)其誘導(dǎo)的UHRF1降解，而抑制癌細(xì)胞的增殖。總之，這些研究結(jié)果，將UHRF1確定為一種新型的Hsp90客戶蛋白，并闡明了UHRF1穩(wěn)定性和功能的調(diào)節(jié)作用。