去年秋天，千人基因組計(jì)劃(1000 Genomes Project)揭示了人類基因組中8800萬個(gè)突變，但科學(xué)家們并不清楚其中大部分突變對于人體健康的意義。而且遺傳變異與疾病之間的已知關(guān)聯(lián)，其實(shí)很多也并不明確?？茖W(xué)家們?nèi)绾文軠?zhǔn)確確定哪些基因或遺傳變異是真正有害的呢？

患有罕見疾病的患者常常會(huì)被這種不確定性困擾，他們在無數(shù)次被醫(yī)生檢查和檢測之后，通過測序了解了自己的全部或部分基因組，這些測序能提供了一些有希望的答案，但要揭示因果關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上制定一個(gè)治療計(jì)劃，依然不容易。來自比利時(shí)魯汶大學(xué)的免疫學(xué)家Adrian Liston說，即使是知道患者的突變，也不一定就能起到治療的作用。

外顯子組測序，也就是覆蓋了編碼蛋白基因組中1%-2%的序列，一般來說會(huì)揭示30,000 個(gè)遺傳變異，這需要仔細(xì)的被評估。生物信息學(xué)工具方面的發(fā)展也令研究人員快速的縮小了龐大的突變列表。一些平臺也幫助研究人員構(gòu)建了因果關(guān)系列表。這些步驟很重要, 因?yàn)樵趧?dòng)物模型或者細(xì)胞系中檢測候選基因需要大量的資源。

那目前發(fā)現(xiàn)的罕見病，有哪些決定性的基因變異呢？

比如Russell-Silver綜合征和Beckwith-Wiedemann綜合征。Russell-Silver綜合征的癥狀為身材矮小，肢體或面部不對稱。這種疾病與H19和IGF2兩個(gè)基因的甲基化不足有關(guān)。Beckwith-Wiedemann綜合征則是一種先天過度生長的疾病，其特征為兒童期癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加，以及出生體重超標(biāo)等。

美國賓州大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種新技術(shù)，以小鼠為模型，比較了正常小鼠和Russell-Silver綜合征小鼠的基因組。在細(xì)胞群體水平，Russell-Silver小鼠表達(dá)母本和父本的H19。之后，他們利用一種分子探針來檢測母本和父本之間RNA的單核苷酸變化。這種方法測定了單細(xì)胞中特異的變異表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)，對于Russell-Silver綜合征小鼠，一些細(xì)胞有著母本和父本的RNA（異常），而另一些細(xì)胞只有母本RNA（正常）。

此外，還有一組研究人員分析了來自英國和愛爾蘭的4000多個(gè)家庭（這些家庭中至少有一個(gè)孩子受發(fā)育障礙影響），并采用了一種計(jì)算策略來識別具有相似臨床特征、在相同基因共有破壞性遺傳變異的患兒。通過比較患兒與60000多名研究參與者（他們同意分享其遺傳學(xué)數(shù)據(jù)以支持醫(yī)學(xué)研究）中觀察到的遺傳變異，研究團(tuán)隊(duì)確定了四種之前未曾闡明的遺傳疾病。

研究團(tuán)隊(duì)在這些家庭成員的基因組中篩選了18000個(gè)蛋白編碼基因，尋找可能阻止每個(gè)蛋白起作用的變異，并發(fā)現(xiàn)有74個(gè)基因突變可能發(fā)揮作用。這些基因中的四個(gè)基因，與ExAC數(shù)據(jù)集對比顯示，與沒有患發(fā)育障礙的兒童相比，這些破壞性的基因變異，富集在發(fā)育障礙患兒當(dāng)中。

在發(fā)育障礙患兒中，破壞性的變異會(huì)影響腦發(fā)育、早期胚胎發(fā)育過程中心臟和其他器官形成、骨骼發(fā)育相關(guān)的基因。對這四種新疾病中的每一種來說，研究人員發(fā)現(xiàn)，攜帶等價(jià)基因突變的小鼠，具有類似于人類疾病的許多特征。

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