*次結(jié)合兩種新興的大規(guī)模實驗技術(shù)：多通道質(zhì)譜分析法和具有高水平自然遺傳多樣性的小鼠種群，哈佛醫(yī)學院(HMS)和Jackson實驗室(JAX)的研究人員解決了生物學和醫(yī)學中一個懸而未決的問題：遺傳變異是如何影響蛋白質(zhì)水平的？

蛋白質(zhì)是構(gòu)成所有細胞和生物結(jié)構(gòu)與功能“零件表”的氨基酸鏈。因此，了解蛋白質(zhì)表達的調(diào)控對于認識正常發(fā)育和疾病至關(guān)重要。分子生物學的中心法則描述了遺傳信息從DNA向RNA和蛋白質(zhì)傳遞的過程——DNA序列首先被轉(zhuǎn)錄為信使RNA（mRNA），隨后細胞的蛋白質(zhì)構(gòu)建機器將mRNA序列翻譯為蛋白質(zhì)的氨基酸序列。

鑒于RNA與蛋白質(zhì)之間這種直接的關(guān)系，人們普遍認為蛋白質(zhì)表達密切追隨mRNA表達。然而，一些研究比較細胞mRNA水平和蛋白質(zhì)水平后，揭示出了兩者之間驚人高水平的不一致，表明有1個或以上的機制發(fā)揮作用根據(jù)影響mRNA水平的遺傳變異緩沖了蛋白質(zhì)水平。以往旨在鑒別出這些機制的小鼠和人類細胞系實驗一直未取得確定的結(jié)果。

Jackson實驗室教授Gary Churchill博士聯(lián)合哈佛醫(yī)學院細胞生物學教授Steven Gygi博士解決了這一謎題，研究結(jié)果發(fā)布在《自然》（Nature）雜志上。Churchill博士是開發(fā)合作雜交和多樣性遠交系小鼠種群的。

Gygi教授則是質(zhì)譜和蛋白質(zhì)組學領(lǐng)域的學者，他在過去十多年中一直致力于質(zhì)譜分析的生物學應(yīng)用。2014年，Gygi教授領(lǐng)導(dǎo)科學家們在質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一種全新的蛋白質(zhì)組學技術(shù)——QTV。這一技術(shù)能夠在病毒感染的過程中，對宿主和病毒蛋白的實時動態(tài)進行系統(tǒng)性定量分析，展現(xiàn)病毒與宿主的具體互作過程。這一技術(shù)發(fā)表在Cell雜志上（蛋白質(zhì)組學牛人Cell發(fā)表病毒研究新工具 ）。

2015年，在發(fā)表于Cell雜志上的一篇論文中，Gygi和Wade Harper領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組著手捕獲及編寫人類蛋白質(zhì)組中所有蛋白質(zhì)復(fù)合物的目錄，構(gòu)建出了一張他們稱作為BioPlex網(wǎng)絡(luò)的圖譜。利用高通量的親和純化及質(zhì)譜法，他們研究了超過10%的人類蛋白質(zhì)組

由8種首建者小鼠品系生育出來的多樣性遠交系小鼠包含廣泛的遺傳變異。Churchill說：“我們的小鼠種群具有5000多萬SNPs（單核苷酸多態(tài)性），Steven Gygi可檢測成千上萬而不是幾十個蛋白質(zhì)的水平。這帶來了全新的分析規(guī)模。”

Gygi和Churchill在這篇Nature文章中比較了192只多樣性遠交系小鼠肝臟中的mRNA和蛋白質(zhì)水平。

研究人員鑒別出了與小鼠間蛋白質(zhì)水平差異相關(guān)的2,866個遺傳標記（蛋白質(zhì)數(shù)量性狀位點，pQTL），觀察到兩種驚人的模式。大多數(shù)有“局部”pQTL（影響蛋白質(zhì)豐度的遺傳變異定位在蛋白質(zhì)編碼DNA序列的附近）的蛋白質(zhì)，顯示出蛋白質(zhì)水平密切追隨mRNA水平的有力轉(zhuǎn)錄調(diào)控證據(jù)。與此形成鮮明對比，具有“遙遠” pQTL（影響蛋白質(zhì)豐度的遺傳變異定位遠離蛋白質(zhì)編碼DNA序列）的蛋白質(zhì)，似乎*與它們對應(yīng)的mRNA豐度無關(guān)聯(lián)。通過采用一種新的統(tǒng)計方法，他們證實許多遙遠pQTL的轉(zhuǎn)錄后影響可歸因于第二種蛋白，揭示出了廣泛的直接蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)與緊密調(diào)控的細胞信號通路。研究人員在合作雜交小鼠中驗證了他們的研究結(jié)果。

Gygi說：“我們現(xiàn)在可以揭示出基因、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)之間從前未知的關(guān)系。我們的研究結(jié)果表明了一個新的預(yù)測性基因組學框架，結(jié)合定量蛋白質(zhì)組學和轉(zhuǎn)錄組學來推斷出一種特異遺傳變異的全蛋白質(zhì)組效應(yīng)。有了這一框架，研究人員可以探索和微調(diào)與它們的物理過程，感興趣的疾病或特征相關(guān)的信號通路。”（子科生物報道）