炎癥性腸病（IBD）是一種原因不明的，以慢性、反復發(fā)作為特征的腸道炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis, UC）和克羅恩?。–rohn's disease, CD）。IBD在全球的發(fā)病率居高不下，中國是亞洲發(fā)病率最高的國家，為3.44/10萬人/年。腸道微生物組成的改變引起腸上皮屏障功能受損是IBD發(fā)生和復發(fā)的重要誘因。腸上皮屏障完整性的破壞會導致腸腔共生菌群和病原微生物轉(zhuǎn)移至腸道固有層，并最終誘發(fā)腸道炎癥。目前IBD的治療藥物側(cè)重于控制炎癥，而在恢復腸上皮屏障功能方面作用有限，尚缺乏能治愈IBD的藥物。

       在IBD患者的腸上皮病變部位，革蘭氏陰性菌的數(shù)量增加，LPS濃度升高，啟動并加劇腸道炎癥。來自革蘭氏陰性菌的外膜囊泡（outer membrane vesicles, OMVs）經(jīng)內(nèi)化進入細胞，通過釋放LPS激活細胞質(zhì)caspase-11依賴的信號通路。目前，觸發(fā)OMV在細胞質(zhì)中釋放LPS的確切機制及其對腸上皮屏障功能的影響在很大程度上尚不清楚。

       2021年11月8日，復旦大學藥學院沈曉燕課題組聯(lián)合南京中醫(yī)藥大學沈衛(wèi)星課題組，以及澳門科技大學周華研究團隊，在The EMBO Journal期刊在線發(fā)表了標題為SNX10-mediated LPS sensing causes intestinal barrier dysfunction via a caspase-5-dependent signaling cascade的研究成果。研究揭示OMV通過內(nèi)化的方式進入人腸上皮細胞中的早期內(nèi)體中，進而誘導SNX10介導的caspase-5和PIKfyve在早期內(nèi)體膜上的募集，隨后觸發(fā)LPS釋放到細胞質(zhì)中，并被caspase-5感知。激活的caspase-5引起Lyn磷酸化，誘導Snail/Slug的核轉(zhuǎn)位，并導致E-cadherin下調(diào)，最終破壞腸上皮屏障功能。該研究發(fā)現(xiàn)了一個新的信號軸，其中支架蛋白SNX10提供了一個平臺，用于整合LPS釋放、感知和信號轉(zhuǎn)導的分子機器的組裝和定位。該研究揭示了IBD腸上皮屏障功能障礙新分子機制，為IBD的預防和治療提供了藥物靶標。