子科生物報(bào)道：胞質(zhì)核酸介導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)在抵抗病原體入侵過程中發(fā)揮重要作用，其中，接頭蛋白STING和MAVS的磷酸化修飾對(duì)激活I(lǐng)型干擾素反應(yīng)是必需的。若天然免疫反應(yīng)太弱，宿主則不能有效抵抗病原體的入侵；天然免疫反應(yīng)過強(qiáng)，可能導(dǎo)致自身免疫疾病。STING和MAVS介導(dǎo)的信號(hào)通路如何被精確調(diào)控？病原體，尤其是病毒，是否操縱這種調(diào)控過程？逃逸或拮抗宿主天然免疫，是否有利于病毒自身的復(fù)制？這其中的分子機(jī)制是什么？

近期，中國科學(xué)院生物物理研究所研究員鄧紅雨課題組鑒定出一個(gè)負(fù)調(diào)節(jié)STING和MAVS介導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)的宿主蛋白磷酸酶PPM1G，并解析了卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒（KSHV）利用間質(zhì)蛋白ORF33挾持PPM1G，進(jìn)行免疫逃逸的分子機(jī)制。

皰疹病毒是一個(gè)古老的病毒家族，在進(jìn)化過程中發(fā)展出多種策略，抑制宿主的天然免疫反應(yīng)，以感染細(xì)胞并建立持續(xù)的潛伏感染。間質(zhì)蛋白是皰疹病毒*的一類結(jié)構(gòu)蛋白，除了在病毒復(fù)制晚期的組裝釋放階段發(fā)揮功能，在病毒從頭感染的早期還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的信號(hào)通路，特別是免疫逃逸過程。ORF33是在所有皰疹病毒中都保守的一個(gè)間質(zhì)蛋白，該課題組已有研究表明，ORF33在皰疹病毒顆粒組裝過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但尚不清楚其是否具有免疫逃逸功能。該研究發(fā)現(xiàn)，與野生型病毒相比，ORF33缺失的KSHV病毒誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生更多的IFNβ；ORF33可與STING和MAVS結(jié)合，抑制STING和MAVS對(duì)IRF3分子的招募。研究結(jié)果表明，ORF33通過影響接頭蛋白STING和MAVS的功能來抑制宿主的天然免疫反應(yīng)。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)ORF33能夠顯著降低STING和MAVS的磷酸化水平。在體外磷酸酶實(shí)驗(yàn)中，只有從哺乳細(xì)胞中富集純化的ORF33蛋白可降低STING和MAVS的磷酸化水平，原核細(xì)胞表達(dá)純化的ORF33則不能。這表明，ORF33可能招募并利用宿主蛋白磷酸酶對(duì)STING和MAVS進(jìn)行去磷酸化。通過免疫共沉淀-質(zhì)譜聯(lián)用，研究人員鑒定出與ORF33產(chǎn)生相互作用的宿主蛋白磷酸酶PPM1G。在體外磷酸酶實(shí)驗(yàn)中，原核表達(dá)純化的PPM1G能夠直接對(duì)STING和MAVS進(jìn)行去磷酸化；ORF33能夠增強(qiáng)PPM1G與STING或MAVS的相互作用。這些結(jié)果說明，ORF33通過招募宿主蛋白磷酸酶PPM1G，對(duì)STING和MAVS進(jìn)行去磷酸化，從而抑制STING和MAVS的激活。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PPM1G能夠抑制宿主的IFNβ反應(yīng)；敲低和敲除PP1MG的表達(dá)，增強(qiáng)了宿主對(duì)DNA及RNA病毒的防御能力。這些顯示了PPM1G能夠負(fù)調(diào)節(jié)宿主的抗病毒天然免疫反應(yīng)。

綜上，該研究*發(fā)現(xiàn)了蛋白磷酸酶PPM1G是負(fù)調(diào)節(jié)抗病毒天然免疫反應(yīng)的宿主因子；揭示了皰疹病毒免疫逃逸的一種新策略，即間質(zhì)蛋白ORF33招募宿主蛋白磷酸酶PPM1G，對(duì)STING和MAVS進(jìn)行去磷酸化，從而抑制IFNβ的產(chǎn)生及宿主的抗病毒反應(yīng)，有利于病毒的復(fù)制。

相關(guān)研究成果以PPM1G restricts innate immune signaling mediated by STING and MAVS and is hijacked by KSHV for immune evasion為題，在Science Advances上。鄧紅雨為論文通訊作者，鄧紅雨組博士余快為論文第1作者，助理研究員田華彬參與了該研究。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院等的支持。