子科生物報道：骨折（Fracture）指的是骨的連續(xù)性和結(jié)構(gòu)遭到破壞。骨具有自愈能力，大多數(shù)骨折會慢慢愈合。然而，一部分骨折卻難以愈合。骨折延遲愈合發(fā)生率約為10%-15%。骨折作為世界性的健康問題，越來越受到人們的重視。隨著我國老齡化程度的加重，以骨質(zhì)疏松為主引起的骨折概率不斷增加。探尋骨折修復(fù)的機制對于臨床治療至關(guān)重要。

中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)zhuo yue創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）鄒衛(wèi)國研究組在學(xué)術(shù)期刊Science Advances 在線發(fā)表題為 Histone demethylase LSD1 is critical for endochondral ossification during bone fracture healing 的研究。該研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶LSD1通過調(diào)控維甲酸信號通路來影響骨折修復(fù)。
 
骨折的過程主要包括三個時期：炎癥反應(yīng)時期，軟骨痂形成期，硬骨痂形成和骨重塑期。在經(jīng)歷了血腫和炎癥反應(yīng)階段后，骨折的愈合將會通過兩條途徑進行修復(fù)：軟骨內(nèi)成骨和膜內(nèi)成骨。膜內(nèi)成骨是直接形成骨的過程，它是由骨前體細胞直接分化成骨，不需要別的階段。軟骨內(nèi)成骨則是由干細胞分化成軟骨細胞，而軟骨細胞則zui 終被成骨細胞替代的過程，其中Sox9是調(diào)控軟骨生成的重要轉(zhuǎn)錄因子。
 
孫軍等研究人員首先構(gòu)建Prx1-Cre間充質(zhì)干細胞中缺乏組蛋白去甲基化酶LSD1的條件性敲除小鼠（Prx1-Cre; Lsd1 fl / fl小鼠），發(fā)現(xiàn)其骨折愈合受損。進一步組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)其軟骨內(nèi)成骨過程（軟骨痂形成）發(fā)生障礙。結(jié)合報告小鼠，流式細胞術(shù)等方法，研究人員分選了骨折后第4.5天的Prx1譜系的骨痂細胞并進行了RNA測序（RNA-seq）。發(fā)現(xiàn)LSD1缺失可通過Aldh1a2的表觀遺傳調(diào)節(jié)導(dǎo)致維甲酸信號通路上調(diào)，其中Aldh1a2編碼的ALDH1A2是一種合成維甲酸的限速酶。上調(diào)維甲酸信號通路抑制了軟骨分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Sox9的蛋白表達并抑制骨膜細胞的向軟骨細胞分化，從而抑制骨折愈合過程中的軟骨形成。維甲酸信號通路的抑制劑AGN193109可以部分恢復(fù)LSD1缺失的骨膜細胞的軟骨分化。腹腔注射AGN193109也可以促進Prx1-Cre; Lsd1 fl / fl小鼠骨折的軟骨生成。結(jié)果表明組蛋白修飾酶LSD1是調(diào)控骨折修復(fù)過程中軟骨內(nèi)成骨的關(guān)鍵因子，為臨床上骨折愈合困難提供啟示。
 
分子細胞zhuo yue中心鄒衛(wèi)國研究員為本文通訊作者，鄒衛(wèi)國研究組的孫軍博士（現(xiàn)為康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院博后）和博士研究生馮恒為本文共同第1作者。該研究得到了康奈爾大學(xué)教授Matthew B. Greenblatt的大力支持。維甲酸的檢測得到了分子細胞zhuo yue中心分子技術(shù)平臺李竑老師和吳萌老師以及上海營養(yǎng)與健康研究所的李紫老師、嚴正老師、褚茜老師的大力支持。經(jīng)費支持來自中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委、國家科技部、國家杰出科學(xué)基金等。該研究得到分子細胞zhuo yue中心公共技術(shù)服務(wù)中心動物實驗技術(shù)平臺、細胞分析技術(shù)平臺和分子生物學(xué)技術(shù)平臺的大力支持。