深圳子科生物報(bào)道:首都醫(yī)科大學(xué)中日友好醫(yī)院王辰、曹彬教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)奧司他韋聯(lián)合西羅莫司治療重癥流感新機(jī)制，研究成果以“Delayed Oseltamivir Plus Sirolimus Treatment Attenuates H1N1 Virus-induced Severe Lung Injury Correlated with Repressed NLRP3 Inflammasome Activation and Inflammatory Cell Infiltration”( 延遲奧司他韋聯(lián)合西羅莫司用藥通過抑制NLRP3炎性小體活化和炎癥細(xì)胞浸潤減輕重癥H1N1病毒感染引起的肺損傷)為題，于2018年11月在病毒學(xué)專業(yè)雜志PLOS Pathogens（《公共科學(xué)圖書館-病原體》）上發(fā)表。北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院賈雪宏博士、山東淄博市臨淄區(qū)人民醫(yī)院劉波博士和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所鮑琳琳研究員為論文共同作者，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系張須龍副教授，中日友好醫(yī)院曹彬教授，王辰教授為共同通訊作者。

奧司他韋聯(lián)合西羅莫司抗病毒作用機(jī)制

甲型流感病毒是引起大規(guī)模流感爆發(fā)的主要病原體，對*公共衛(wèi)生構(gòu)成嚴(yán)重威脅。研究團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)流感病毒可誘發(fā)包括胸腺萎suo在內(nèi)的全身多器官免疫損傷，肺臟多種天然免疫細(xì)胞可誘發(fā)急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征，是造成疾病重癥的主要原因之一。機(jī)體的過度免疫應(yīng)答，包括免疫細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子風(fēng)暴，可導(dǎo)致肺免疫病理損傷。抗病毒yao物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑，不僅抑制病毒復(fù)制，而且減少宿主過度免疫應(yīng)答造成的肺損傷，是臨床重癥流感患者的主要治療途徑。糖皮質(zhì)激素雖然是臨床治療常用免疫調(diào)節(jié)劑，但新證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素可能會(huì)增加病毒載量，增加繼發(fā)細(xì)菌和真菌等病原微生物感染的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加流感患者死亡風(fēng)險(xiǎn)率。因此，尋找其他靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)劑將為臨床重癥流感提供一種新的治療策略。

研究發(fā)現(xiàn)在模擬臨床重癥感染的甲型H1N1流感小鼠模型中，mTOR過度活化并介導(dǎo)肺免疫病理損傷。mTOR上調(diào)NF-κB活性，增加ROS含量，降低自噬水平，激活NLRP3炎癥小體，增加促炎細(xì)胞因子分泌，加重肺損傷。西羅莫司，是一種mTOR抑制劑，不僅能阻斷病毒復(fù)制所需的宿主通路，而且可調(diào)節(jié)病毒誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。奧司他韋延遲給藥，聯(lián)合西羅莫司用藥可降低病毒滴度、抑制mTOR-NLRP3炎癥小體-IL-1β軸、減少多種細(xì)胞因子表達(dá)、降低炎癥細(xì)胞浸潤，從而減輕肺免疫病理損傷。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥減輕肺損傷的關(guān)鍵信號(hào)通路及作用機(jī)制，為西羅莫司在臨床重癥流感患者中的應(yīng)用提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，開拓了“老藥新用”新機(jī)制。研究提示西羅莫司作為免疫調(diào)節(jié)劑，輔助奧司他韋延遲用藥可減輕重癥流感感染誘導(dǎo)的肺臟免疫病理損傷，為臨床治療重癥流感提供新的思路和治療方法。

原文標(biāo)題：

Delayed Oseltamivir Plus Sirolimus Treatment Attenuates H1N1 Virus-induced Severe Lung Injury Correlated with Repressed NLRP3 Inflammasome Activation and Inflammatory Cell Infiltration