深圳子科生物報道：基因組學(xué)研究一直都存在著不同水平的偏向性（bias）。種族偏向性自不必說，美國“我們所有人（All of Us）”大規(guī)模研究計劃的目標(biāo)之一就是對過去代表性不足的群體進(jìn)行抽樣，比如非裔美國人。

同時，歷史偏向性也一直存在。某些基因與疾病有著很強(qiáng)的相關(guān)性，但好像就是不入科學(xué)家的法眼，始終躺在角落里無人問津。如今，研究人員開始正視這些偏向性。

歷史偏向性

由于歷史偏向性，一些已被證明對人類疾病有重要意義的基因被忽視。之前的研究稱，現(xiàn)階段的研究主要集中在2,000個編碼基因上，而人類基因組中大約有20,000個基因。近一篇發(fā)表在《PLOS Biology》上的文章剖析了為什么研究人員只關(guān)注10%的基因。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，歷史偏向性在這方面發(fā)揮了巨大的作用，而政策、資助和職業(yè)道路也成為主要的推動力。

西北大學(xué)的Thomas Stoeger談道：“我們發(fā)現(xiàn)，目前對人類基因的研究并不反映基因的重要性。許多基因與人類疾病有著很強(qiáng)的相關(guān)性，但仍然沒怎么研究。相反，因為社會力量和資助機(jī)制強(qiáng)化了人們對過去研究課題的關(guān)注。”

研究團(tuán)隊此次分析了大約15,000個基因，通過系統(tǒng)方法來剖析內(nèi)在的原因。結(jié)果不僅解釋了為什么某些基因沒有被研究，還解釋了基因的研究程度。

他們發(fā)現(xiàn)，那些關(guān)注“冷門”基因的博士后和博士生日后成為獨立研究員的幾率要低50%。除此之外，許多政策實際上是推動人們?nèi)パ芯磕切?ldquo;熱門”基因，也就是人類基因組計劃之前許多研究關(guān)注的基因。

自從2003年人類基因組計劃完成以來，許多研究基因的新技術(shù)已經(jīng)被開發(fā)出來。然而，不到10%的基因成為90%研究論文中的主角，而大約30%的基因更是從來沒研究過。人類基因組計劃的一個主要目標(biāo)是擴(kuò)大對人類基因組的研究。目前看來，這方面似乎有些失敗。

“一切理應(yīng)隨著人類基因組計劃而改變，但一切仍然保持原樣，”西北大學(xué)的Luis Amaral說。“科學(xué)家一直走向同一個位置，對著同一批基因。我們應(yīng)該把所有注意力都放在這一小組基因上嗎？”

“研究*相同的人類基因的偏向性非常高，”Amaral繼續(xù)說。“整個體系阻礙人們?nèi)パ芯亢土私庑碌臇|西。我們需要共同努力，鼓勵人們研究那些對人類健康很重要的其他基因。”

如今，西北大學(xué)的研究團(tuán)隊將利用他們的研究成果建立一個公共數(shù)據(jù)庫，以確定那些研究不多但與人類疾病有重要關(guān)聯(lián)的基因。

種族偏向性

早前的研究表明，兩個的遺傳數(shù)據(jù)庫中所包含的歐洲血統(tǒng)的遺傳數(shù)據(jù)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于非洲血統(tǒng)。當(dāng)研究人員將642個非洲血統(tǒng)的全基因組序列數(shù)據(jù)集與當(dāng)前的基因組數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比較時，他們發(fā)現(xiàn)對歐洲的遺傳變異有著明顯的偏好。他們將研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。

“準(zhǔn)確報告遺傳變異是否引起了特定疾病或表型性狀的能力，在部分程度上取決于將變異標(biāo)記為致病性的可信度，”研究人員解釋說。“對于非歐洲血統(tǒng)的人來說，這種決定往往更加困難，因為人們對歐洲人群缺乏或不常見的變異知之甚少。”

在這項研究中，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員將帶有注釋的致病變異（在線數(shù)據(jù)庫中認(rèn)定為致病的變異）和不帶有注釋的變異（未認(rèn)定為致病的變異，NAV）區(qū)分開來。

“盡管我們無法確定哪些變異是真正致病的，但是我們認(rèn)為真實致病性和注釋致病性之間的差異是偏向性的主要來源，”作者評論道。“這種差異的可能原因是數(shù)據(jù)庫中缺少特定人群的致病性信息，包括我們在此報告的非洲人群的致病性數(shù)據(jù)。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，不帶有注釋的變異與非洲血統(tǒng)有著很高程度的正相關(guān)性。因此，這個群體的致病遺傳變異（針）可能就藏在NAV類別（稻草）中，這無異于稻草堆里撈針。雖然非洲人的遺傳變異程度較大，但不帶有注釋的變異數(shù)量更大。

因此，現(xiàn)在必須擴(kuò)展數(shù)據(jù)庫，使之包含更廣泛的祖先。這將極大地改變非裔美國患者的臨床遺傳分析和診斷。與歐洲血統(tǒng)的人相比，分析這些患者基因組的任務(wù)更加困難且昂貴。

顯然，大家也認(rèn)識到這個問題。美國NIH在今年5月啟動了“我們所有人”的研究計劃，其目標(biāo)之一就是對在研究中代表性不足的群體進(jìn)行抽樣。

盡管這些偏向性看起來像是難以解決的問題，但只要人們意識到問題的存在，并采取措施來克服它們，問題還是有希望解決的。

相關(guān)文獻(xiàn)

Stoeger T, Gerlach M, Morimoto RI, Nunes Amaral LA. Large-scale investigation of the reasons why potentially important genes are ignored. PLoS Biol. doi:10.1371/journal.pbio.2006643 (2018)

Kessler MD, Yerges-Armstrong L, Taub MA et al. Challenges and disparities in the application of personalized genomic medicine to populations with African ancestry. Nat. Commun. 7, 12521 (2016)