三十年來(lái)，一直到現(xiàn)在，科學(xué)家們都一直在努力嘗試阻斷細(xì)胞中zui常驅(qū)動(dòng)癌癥形成的一種蛋白質(zhì)：ras。 利用一種新策略，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員成功制造出了一些小分子，并證實(shí)它們可以不可逆性地靶向ras蛋白的一種突變形式，且不會(huì)結(jié)合正常的形式。根據(jù)研究人員所說(shuō)，這一特征使得這些分子有別于所有其他的癌癥靶向性藥物治療。
當(dāng)在培養(yǎng)的人類肺癌細(xì)胞上進(jìn)行測(cè)試時(shí)，這些分子有效地殺死了ras驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞。大約十分之三的癌癥都存在ras異常。它是美國(guó)*癌癥殺手肺癌以及第三大癌癥死亡原因結(jié)腸癌中zui常見的激活蛋白。在絕大多數(shù)的胰腺癌中也有ras突變，胰腺癌是第四大癌癥死亡原因，通常是致命性的。
人們長(zhǎng)期將這一蛋白視作是癌癥藥物治療的一個(gè)明確的靶點(diǎn)，然而自20世紀(jì)80年代以來(lái)幾家公司開發(fā)的候選藥物均在臨床試驗(yàn)中宣告失敗。在加州大學(xué)舊金山分校細(xì)胞和分子藥理學(xué)系主任、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所Kevan Shokat博士領(lǐng)導(dǎo)下，該研究小組設(shè)計(jì)出了一些小分子，它們可以不可逆轉(zhuǎn)地結(jié)合到ras蛋白一種從前未知的、短暫存在的口袋內(nèi)，當(dāng)突變r(jià)as蛋白改變形狀之時(shí)這一口袋才會(huì)顯露出來(lái)。他們的研究工作在線發(fā)表在11月20日的《自然》（Nature）雜志上。
Shokat說(shuō)，許多富有經(jīng)驗(yàn)的藥物化學(xué)家都已經(jīng)開始將ras視作是無(wú)藥可及的靶點(diǎn)。在這些失敗的策略中，有一些傳統(tǒng)方法旨在設(shè)計(jì)出一些小分子與細(xì)胞內(nèi)自然激活ras的分子：GTP競(jìng)爭(zhēng)。然而由于GTP與ras結(jié)合太過(guò)緊密，所有的藥物都很難通過(guò)結(jié)合和阻斷激活進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。然而，鑒于其重要性以及近年來(lái)很少發(fā)現(xiàn)新的癌癥靶點(diǎn)，藥物公司開始再一次給予ras研究機(jī)會(huì)。
當(dāng)處于正常形式時(shí)，ras在驅(qū)動(dòng)細(xì)胞生長(zhǎng)中起重要作用。而當(dāng)發(fā)生突變時(shí)，ras會(huì)以一種失控的方式被激活，在腫瘤細(xì)胞中觸發(fā)一連串事件，其中包括異常激活或抑制其他的基因然后促進(jìn)癌癥形成?，F(xiàn)在在臨床試驗(yàn)中一些有前景的治療靶向的就是下游基因編碼的一些蛋白。然而，具有異常ras的腫瘤往往對(duì)這些單一療法反應(yīng)不佳，促使研究人員去評(píng)估各種藥物組合。癌癥生物化學(xué)專家、Onyx制藥公司創(chuàng)始人、加州大學(xué)舊金山分校Helen Diller家庭綜合癌癥中心主任Frank McCormick博士說(shuō)，的研究成果進(jìn)一步證實(shí)了研究團(tuán)體和制藥行業(yè)對(duì)ras重燃興趣的正確性。
McCormick 說(shuō)：“ras驅(qū)動(dòng)的癌癥zui難治療，由于它們不產(chǎn)生反應(yīng)，因而被排除在其他的靶向性治療之外。Shokat博士和他的研究小組針對(duì)這一難以攻克的靶點(diǎn)采用了一種極其創(chuàng)新的方法，*次開發(fā)出了一種策略以高度的特異性靶向了ras的一種突變形式。”Shokat說(shuō)：“所有癌癥中有2%具有這項(xiàng)研究中靶向的這一特異性的突變，其中包括7%的肺癌。我們相信，我們的研究結(jié)果可作為致力靶向這一特異突變，以及zui終靶向其他突變的藥物發(fā)現(xiàn)工作的一個(gè)起點(diǎn)。”
附加背景信息突變r(jià)as基因是典型的人類“癌基因”，基因DNA中微小的變化改變了它的遺傳藍(lán)圖，由此導(dǎo)致編碼蛋白的形狀和功能或蛋白質(zhì)生成量發(fā)生改變。這種變化將一個(gè)幫助引導(dǎo)正常生長(zhǎng)和發(fā)育的蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)轵?qū)動(dòng)異常生長(zhǎng)的蛋白。
在某些情況下，一個(gè)突變只是轉(zhuǎn)換了一個(gè)DNA堿基，但卻能夠改變合成蛋白質(zhì)的功能，導(dǎo)致癌癥發(fā)生。Shokat說(shuō)：“盡管現(xiàn)在大家知道許多的癌基因，ras卻是*個(gè)被發(fā)現(xiàn)通過(guò)單個(gè)點(diǎn)突變激活的人類癌基因。人們一直試圖對(duì)ras的各個(gè)部分下藥，查看了ras的每一個(gè)角落和縫隙，篩查了一百萬(wàn)種化合物，卻從未找到能夠很好抑制它的化合物。”
Shokat和同事們?cè)O(shè)計(jì)出了一些分子，它們所抑制的ras具有單個(gè)點(diǎn)突變，導(dǎo)致一種特定的氨基酸發(fā)生改變，從而影響了蛋白質(zhì)的形態(tài)和功能。這些藥物樣分子依賴于結(jié)合異常存在于突變r(jià)as新發(fā)現(xiàn)口袋附近的一個(gè)半*。Shokat正利用本研究中生成的的一種ras抑制劑作為模板，進(jìn)行進(jìn)一步的藥物開發(fā)。加州大學(xué)舊金山分校已申請(qǐng)了保護(hù)這一先導(dǎo)化合物，并許可了Shokat創(chuàng)立的一家新公司Araxes Pharma使用這一知識(shí)產(chǎn)權(quán)。這一新公司與強(qiáng)生（Johnson & Johnson）的子公司Janssen Biotech建立了合作關(guān)系。
由于Shokat研究小組生成的分子只阻斷一種突變的ras促癌形式，而不影響健康組織細(xì)胞中的正常ras。根據(jù)這種方法開發(fā)的藥物應(yīng)該會(huì)高度特異性地靶向癌癥而不會(huì)影響正常組織。