人類基因組可生成1萬(wàn)多種長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）分子，但人們至今卻只知道其中幾十種轉(zhuǎn)錄物的功能。在發(fā)表在8月14日《自然》（Nature）雜志上的一篇新研究中，來(lái)自加州大學(xué)的楊柳青（Liuqing Yang，音譯）等研究人員揭示，兩種lncRNAs結(jié)合并控制了雄激素受體的功能。雄激素受體是一種可響應(yīng)雄激素激活成千上萬(wàn)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。作者們發(fā)現(xiàn)抑制這兩種lncRNAs可以阻止由于雄激素受體突變導(dǎo)致抵抗激素療法的前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
自上世紀(jì)40年代證實(shí)去勢(shì)（castration）可以減慢前列腺癌進(jìn)程以來(lái)，人們一直都認(rèn)為雄激素信號(hào)是前列腺癌生長(zhǎng)的主要推動(dòng)力。因此雄激素剝奪療法一直是晚期前列腺癌的主要療法，并取得了很好的反應(yīng)率。然而，大多數(shù)人的癌癥都會(huì)在接受這種治療2年內(nèi)產(chǎn)生耐受。現(xiàn)在人們清楚地了解了，這種抵抗是由于各種機(jī)制重組性激素受體信號(hào)所致。
大部分的lncRNAs都與染色質(zhì)調(diào)控因子相關(guān)，一些已知利用了調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)的特異染色質(zhì)標(biāo)記物，對(duì)特定的染色體區(qū)域進(jìn)行了“標(biāo)記”。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了若干前列腺癌特異性的lncRNAs，并證實(shí)一些與前列腺癌不同的亞型相關(guān)。2012年，美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了利用lncRNA PCA3來(lái)檢測(cè)前列腺癌。然而盡管發(fā)現(xiàn)了多種癌癥相關(guān)lncRNAs，對(duì)于其中的大多數(shù)的功能仍然未知。
楊柳青等報(bào)告稱，兩種lncRNAs：PRNCR1和PCGEM1在許多侵襲性前列腺癌中高水平表達(dá)，增強(qiáng)了雄激素受體相關(guān)轉(zhuǎn)錄程序，促進(jìn)了癌癥生長(zhǎng)。作者們利用ChIRP分析（近期開發(fā)的一種RNA定位方法），揭示出這些lncRNAs定位在染色體遠(yuǎn)端雄激素反應(yīng)元件上，與雄激素受體共定位。在一連串驚人復(fù)雜的事件中，PRNCR1與雄激素受體的乙酰化C-末端發(fā)生了互作，招募DOT1L酶使得雄激素受體N端甲基化；這一步驟是PCGEM1隨后結(jié)合雄激素受體的必要條件。然后PCGEM1與Pygo2發(fā)生了互作
楊柳青及同事們進(jìn)一步證實(shí)，PCGEM1和Pygo2促進(jìn)了增強(qiáng)子序列和啟動(dòng)子序列“成環(huán)”，由此激活了雄激素受體靶基因。并且，不管是否存在雄激素，一種截短的活性雄激素受體也依賴這些lncRNAs。而抑制lncRNA可阻斷雄激素依賴及非依賴性的癌細(xì)胞生長(zhǎng)。如果在后續(xù)的研究中都能復(fù)制出這些結(jié)果，則表明lncRNAs可作為一種藥物靶點(diǎn)，這將大大推動(dòng)對(duì)抗晚期前列腺癌。
除了證實(shí)它們與前列腺癌相關(guān)，當(dāng)前的研究結(jié)果還闡明了幾個(gè)基礎(chǔ)的分子機(jī)制。PRNCR1和PCGEM1強(qiáng)調(diào)了RNA與序列特異性DNA結(jié)合蛋白的一種新作用：改變轉(zhuǎn)錄因子活性。lncRNAs和轉(zhuǎn)錄因子之間相互可以編排對(duì)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行逐步的化學(xué)修飾，控制了信息從增強(qiáng)子連續(xù)流向靶基因激活。
這些研究結(jié)果還提供了關(guān)于lncRNAs介導(dǎo)增強(qiáng)子-啟動(dòng)子成環(huán)機(jī)制的認(rèn)識(shí)。RNA介導(dǎo)招募一種對(duì)啟動(dòng)子相關(guān)組蛋白標(biāo)記具有親和力的蛋白質(zhì)，至遠(yuǎn)端定位的增強(qiáng)子元件上可以穩(wěn)定DNA成環(huán)，促進(jìn)三維空間的溝通。這意味著不僅僅是簡(jiǎn)單的支架，lncRNAs更像是一個(gè)復(fù)雜的計(jì)算機(jī)電路板，將各種不同的分子元件連接到了一起，并指揮了系統(tǒng)的邏輯操作。
楊柳青和合作者在研究中還提出了很多的問(wèn)題。例如，研究者們發(fā)現(xiàn)了一系列明顯特異的RNA-蛋白質(zhì)相互作用，它們的分子細(xì)節(jié)還有待進(jìn)一步地調(diào)查。并且也還不清除是否已經(jīng)確定了所有參與這些互作的元件，是否其他的類固醇激素受體或轉(zhuǎn)錄因子也以相似的機(jī)制發(fā)揮作用。
并且，目前也還不清楚PRNCR1和PCGEM1水平控制機(jī)制。作者們的數(shù)據(jù)表明，限定范圍的PRNCR1和PCGEM1水平對(duì)于適當(dāng)雄激素信號(hào)至關(guān)重要，但現(xiàn)在還不知道lncRNA生物合成以及這些RNAs水平增高的機(jī)制。近期的研究發(fā)現(xiàn)，在人類癌癥中有許多的lncRNAs失調(diào)，了解這些轉(zhuǎn)錄物的生成和調(diào)控機(jī)制有可能在該領(lǐng)域研究中占據(jù)中心位置。
會(huì)員1.png)