來自哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Herbert Irving綜合癌癥中心的一個(gè)研究人員小組，確定了18個(gè)驅(qū)動(dòng)zui常見、侵襲性的成人腦癌——多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤形成的新基因。這一研究發(fā)布在8月5日的《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上。
論文的主要作者、哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)和神經(jīng)病學(xué)教授Antonio Iavarone博士說：“癌癥依賴于驅(qū)動(dòng)基因（driver genes）來維持癌癥，這些驅(qū)動(dòng)基因是治療的靶點(diǎn)。”
“一旦你知道一種特定腫瘤的驅(qū)動(dòng)子，你擊中它，癌癥就會(huì)崩潰。我們認(rèn)為我們的研究已經(jīng)取得了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中絕大多數(shù)的驅(qū)動(dòng)基因，因此為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤藥物開發(fā)提供了zui重要的靶點(diǎn)列表，并為腦癌個(gè)體化治療奠定了基礎(chǔ)。”
哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心兒科學(xué)和病理學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)副教授Anna Lasorella博士說，對(duì)于大約15%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，個(gè)體化治療有可能會(huì)很快成為現(xiàn)實(shí)。
她說：“新研究顯示大約15%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤它們的驅(qū)動(dòng)基因，都可以用目前FDA批準(zhǔn)可獲得的藥物靶向。不知道為什么這些患者在當(dāng)前的臨床試驗(yàn)中沒有接受這些藥物治療。”
新生物信息學(xué)技術(shù)將驅(qū)動(dòng)基因與其他的突變區(qū)分開來
在所有單個(gè)腫瘤中，可能有成百上千的基因發(fā)生了突變，但將驅(qū)動(dòng)癌癥的突變與沒有影響的突變區(qū)分開來對(duì)研究人員而言是一個(gè)長期存在的挑戰(zhàn)。
該研究小組結(jié)合高通量DNA測(cè)序與一種統(tǒng)計(jì)分析新方法，生成了一個(gè)驅(qū)動(dòng)候選基因短名單。大規(guī)模分析近140個(gè)腦瘤，測(cè)序腫瘤中每個(gè)基因的DNA和RNA，鑒別出了每個(gè)腫瘤的所有突變。共同作者、生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)助理教授Raul Rabadan博士設(shè)計(jì)出一種統(tǒng)計(jì)算法，隨后被用于鑒別zui有可能的驅(qū)動(dòng)突變。不同于其他的技術(shù)，這一算法不僅考慮到了不同腫瘤中基因的突變頻率，還納入了突變方式，由此將驅(qū)動(dòng)突變與其他的突變區(qū)分開來。
Iavarone博士說：“如果腫瘤中基因的一個(gè)副本在一個(gè)單位點(diǎn)突變，第二個(gè)副本以另一種不同方式突變，那么這個(gè)基因就有較高的概率是驅(qū)動(dòng)基因。”
分析確定了15個(gè)以往在其他研究中證實(shí)的驅(qū)動(dòng)基因，還發(fā)現(xiàn)了18個(gè)從未顯示與膠質(zhì)母細(xì)胞相關(guān)的新驅(qū)動(dòng)基因。
值得注意的是，在18個(gè)新基因中有一些zui重要的候選基因，例如LZTR1和delta catenin，在來自人類腫瘤的癌癥干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室研究、細(xì)胞培養(yǎng)物檢測(cè)以及移植小鼠研究中均被證實(shí)是驅(qū)動(dòng)基因。
一個(gè)新的個(gè)體化癌癥治療模型
由于患者的腫瘤是由不同的驅(qū)動(dòng)基因驅(qū)動(dòng)，研究人員認(rèn)為個(gè)體化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療將需要通過復(fù)雜的分析才能成為現(xiàn)實(shí)。首先，必須對(duì)患者腫瘤中的所有基因進(jìn)行測(cè)序及分析，確定它的驅(qū)動(dòng)基因。
“在某些腫瘤中驅(qū)動(dòng)基因很明顯，但在另一些腫瘤中，卻很難找到驅(qū)動(dòng)基因，”Iavarone博士說。
一旦確定了候選驅(qū)動(dòng)基因，就必須用分離自患者腫瘤的癌癥干細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室測(cè)試證實(shí)。
Lasorella博士說：“癌癥干細(xì)胞是腫瘤侵襲性的細(xì)胞，是癌癥治療的關(guān)鍵靶細(xì)胞。在癌癥干細(xì)胞中證實(shí)可成功擊中驅(qū)動(dòng)基因，能夠減緩細(xì)胞培養(yǎng)物和動(dòng)物模型中癌癥生長的藥物，將隨后在患者中進(jìn)行測(cè)試。”
對(duì)于某些患者個(gè)體化治療已有可能
對(duì)于85%的已知膠質(zhì)母細(xì)胞瘤驅(qū)動(dòng)基因，還沒有獲得批準(zhǔn)的靶向它們的藥物。
但哥倫比亞大學(xué)研究小組發(fā)現(xiàn)，大約15%的患者他們的腫瘤是由某些基因融合所驅(qū)動(dòng)，當(dāng)前可獲得靶向這些驅(qū)動(dòng)基因的FDA批準(zhǔn)藥物。
研究發(fā)現(xiàn)，一半的患者其腫瘤是由EGFR和其他幾種基因中的一種相融合所驅(qū)動(dòng)。融合使得EGFR這一與癌癥相關(guān)的生長因子過度活化；過度活化的EGFR在這些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中驅(qū)動(dòng)了腫瘤生長。
“當(dāng)存在這種基因融合時(shí)，腫瘤會(huì)對(duì)它上癮，沒有它腫瘤無法存活。我們認(rèn)為攜帶這種基因融合的患者有可能受益于已經(jīng)上市的EGFR抑制劑。在我們的研究中，當(dāng)我們給予罹患人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠這些抑制劑時(shí)，強(qiáng)有力地抑制了腫瘤生長。
其他一些患者的腫瘤包含F(xiàn)GFR與TACC基因融合。這些患者有可能受益于FGFR激酶抑制劑。這些藥物的初步試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，它們具有*的安全特性，應(yīng)該在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中加速進(jìn)行檢測(cè)。
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