MDM4( murine double minute 4, MDMX, HDMX)是p53上游重要的調(diào)控因子，在癌細(xì)胞（而不是正常成人組織）中高表達(dá)。其結(jié)構(gòu)與MDM2相近，但功能上比較復(fù)雜且有爭議，一方面與MDM2相似，具有致癌基因活性。其高表達(dá)會導(dǎo)致抑癌基因p53失活而誘發(fā)腫瘤，另外一方面可激活p53，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。
zui近，來自新加坡科技研究局（A*STAR）分子和細(xì)胞生物學(xué)研究所（IMCB）、比利時VIB分子癌癥生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（VIB/KU Leuven）的一個科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，揭示了在腫瘤細(xì)胞中MDM4水平提高的機(jī)制。該研究小組發(fā)現(xiàn)，這種機(jī)制可以受到反義寡核苷酸（ASOs）的干擾，以抑制腫瘤的生長。這項(xiàng)研究結(jié)果，發(fā)表在zui近的《Journal of Clinical Investigation》雜志，為新的癌癥療法的發(fā)展，鋪平了道路。延伸閱讀：科學(xué)家“關(guān)閉”明星致癌蛋白Ras。
癌細(xì)胞中的MDM4可抑制p53蛋白
p53是一種抑癌基因，癌細(xì)胞為了繁殖就需要抑制它。有研究提出，在皮膚相關(guān)的黑色素瘤的情況下，腫瘤細(xì)胞可通過MDM4基因的過表達(dá)，達(dá)到這種抑制作用。
該研究小組之前曾證明，MDM4可直接結(jié)合p53，并抑制其在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（Metastatic Melanoma，一種罕見但侵襲性的皮膚癌）中的腫瘤抑制功能。雖然這項(xiàng)研究可作為一個有用的概念驗(yàn)證療法，但是，目前還不清楚的是：這些結(jié)果在臨床上可能是有用的嗎。尋找某種能夠直接干擾MDM4功能的小分子，已被證明是一個巨大的挑戰(zhàn)，也沒有臨床兼容的替代選擇，可選擇性和有效地?cái)_亂MDM4-p53復(fù)合物。也有越來越多的證據(jù)表明，MDM4可以促進(jìn)腫瘤的形成，而不一定非要結(jié)合p53。
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Jean-Christophe Marine教授，多年來一直都在研究MDM4，他指出：“作為MDM4-p53蛋白相互作用的藥理抑制的一個替代選擇，我們推斷，靶定MDM4蛋白質(zhì)豐度——而不是它與p53的相互作用，可能從藥理學(xué)上更容易實(shí)現(xiàn)。此外，它還可能有更廣泛和更強(qiáng)大的抗腫瘤作用，因?yàn)檫@會抑制MDM4依賴p53或獨(dú)立于p53的致癌作用。”
用反義寡核苷酸（ASOs）靶定MDM4豐度
在Ernesto Guccione的帶領(lǐng)下，IMCB的實(shí)驗(yàn)室一直都在研究使用ASOs技術(shù)來干擾mRNA前體的剪接和蛋白質(zhì)豐度。利用IMCB在ASOs領(lǐng)域的專長，通過合作努力，科學(xué)家們在zui近的研究中發(fā)現(xiàn)，采用反義寡核苷酸（ASOs）靶定MDM4的蛋白豐度，可以削弱腫瘤的生長，抑制細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞的死亡。這個新的發(fā)現(xiàn)表明，MDM4的確是一個有前途的臨床兼容的治療靶標(biāo)，可以被ASOs抑制，并且，它不僅為黑色素瘤提供了一種可選擇的治療途徑，而且還可以廣泛應(yīng)用于其他MDM4表達(dá)的癌癥，如乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤或視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
本文共同*作者、IMCB研究員Guccione指出：“這項(xiàng)工作是一個很好的例子，表明ASOs可以靶定用傳統(tǒng)方法（如小分子抑制劑）很難抑制的蛋白，從而大大擴(kuò)展了我們對于治療方案的選擇。”
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