MECP2基因編碼生成同名的一種蛋白，MECP2蛋白水平對于正常腦功能至關(guān)重要。一些導(dǎo)致蛋白低表達(dá)的突變可引起Rett綜合征，基因復(fù)制導(dǎo)致蛋白過度表達(dá)則可造成MECP2重復(fù)綜合征。兩種均為嚴(yán)重令人衰弱的兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
2007年，研究證實(shí)了可以逆轉(zhuǎn)疾病小鼠模型Rett綜合征癥狀。由Baylor貝勒醫(yī)學(xué)院和霍華德休斯研究所的Huda 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在今天的《自然》（Nature）雜志上揭示，MECP2重復(fù)綜合征也可以逆轉(zhuǎn)。重要的是這項(xiàng)研究為采用反義寡核苷酸策略來治療MECP2重復(fù)綜合征患者鋪平了道路。
1999年，發(fā)現(xiàn)了MECP2突變是Rett綜合征的病因。2004年，她開發(fā)出了MECP2重復(fù)綜合征的小鼠模型，并猜測MECP2有可能會(huì)導(dǎo)致人類罹患神經(jīng)系統(tǒng)疾病。一年后，確診了*位MECP2重復(fù)綜合征患者。
MECP2重復(fù)綜合征在男性中更常見，其特點(diǎn)為發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、焦慮、反復(fù)呼吸道感染和早逝。MECP2重復(fù)綜合征小鼠模型沒有發(fā)生神經(jīng)退行性變，使得研究人員提出了有可能逆轉(zhuǎn)癥狀這一重要的問題。論文的*作者、實(shí)驗(yàn)室的博士后Yehezkel Sztainberg設(shè)計(jì)出了多出一個(gè)拷貝MECP2基因的小鼠，這一MECP2基因可以被隨意地刪除。當(dāng)該基因遭到沉默，蛋白質(zhì)水平恢復(fù)正常時(shí)，活動(dòng)障礙、焦慮、運(yùn)動(dòng)異常和社會(huì)行為缺陷消失了。
MECP2基因調(diào)控了成千上萬的下游基因。MECP2基因突變或復(fù)制均可導(dǎo)致這些下游基因表達(dá)發(fā)生改變。當(dāng)刪除額外拷貝的MECP2時(shí)，這些基因表達(dá)改變也正?；?/span>
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在概念證明在成年MECP2重復(fù)綜合征小鼠中讓MECP2水平正?；梢阅孓D(zhuǎn)癥狀后，實(shí)驗(yàn)室著手檢測了一種可利用來治療患者的基因沉默策略：反義寡核苷酸治療(ASO)。
生成蛋白質(zhì)分兩個(gè)步驟：轉(zhuǎn)錄和翻譯。在轉(zhuǎn)錄過程中DNA鏈被利用來充當(dāng)生成RNA分子的模板。在翻譯過程中，這一RNA分子會(huì)去到核糖體處，在那里完成蛋白質(zhì)組裝。
反義技術(shù)是通過合成核苷酸結(jié)合RNA分子，阻止它到達(dá)核糖體處來阻止翻譯。
ASO治療是在4周的時(shí)間內(nèi)通過微型滲透泵直接傳送到大腦。在啟動(dòng)治療后10周這些癥狀消失了。在治療停止，MECP2水平升高時(shí)，癥狀又恢復(fù)了。
說：“這些研究結(jié)果極大地鼓勵(lì)了我們，但在我們進(jìn)入到臨床試驗(yàn)之前，我們必須確立如何微調(diào)ASOs數(shù)量以確保我們可以將MeCP2下調(diào)至預(yù)期的正常水平，而不會(huì)低于正常水平，以避免MeCP2低表達(dá)而引發(fā)Rett樣癥狀這種可能性。
Rett 綜合征研究基金會(huì)(RSRT)執(zhí)行董事Monica Coenraads 說：“今天的成果應(yīng)該會(huì)給世界上有孩子在與這種破壞性的疾病搏斗的家庭帶來極大的希望。反義治療有著廣闊的前景。在美國已有兩種反義藥物獲批上市，還有更多的在進(jìn)行臨床試驗(yàn)（延伸閱讀：Science關(guān)注：向著RNA開炮的反義新藥 ）。我對博士取得這一令人興奮的進(jìn)展表示祝賀，并贊許因他們的募捐活動(dòng)使得這項(xiàng)研究成為可能的家庭。”
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