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美國波士頓Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心（BIDMC）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了調(diào)控著致癌基因MDM2的基因。MDM2又調(diào)控著腫瘤抑制蛋白質(zhì)p53。但是這組科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這些基因并不是MDM2基因的“通斷”開關(guān)，而更像一個調(diào)光器開關(guān)，這提示了一個更復(fù)雜的信號傳導(dǎo)路徑，它對于變化的環(huán)境敏感。
在8月17日出版的《癌細胞》（Oncogene）雜志上報告的這項關(guān)于上游基因的新發(fā)現(xiàn)涉及了p53細胞信號傳導(dǎo)路徑，該發(fā)現(xiàn)可能指出了幫助殺死腫瘤的新的藥物靶標(biāo)。這項發(fā)現(xiàn)還指出了可能的癌癥風(fēng)險生物標(biāo)記，有朝一日它們可能有助于患者采取針對癌癥的預(yù)防措施。
p53防止身體出現(xiàn)腫瘤，在50%的癌癥中它出了問題。p53被稱為基因組的衛(wèi)士，它是一個由各種蛋白質(zhì)組成的完善的防御系統(tǒng)的一部分。它通過暫停正常的細胞分裂周期而讓細胞有時間修復(fù)日常環(huán)境攻擊造成的DNA損傷，從而防止癌癥出現(xiàn)。如果這種損傷太嚴(yán)重而無法修復(fù)，p53就會觸發(fā)細胞死亡。
Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的病理學(xué)助理教授Wenyi Wei說，由于p53具有破壞性，它以“陰陽”的方式存在——就像和對立面保持平衡。“當(dāng)DNA受到破壞之后，MDM2后退，允許p53暫停細胞并進行修復(fù)，”Wei解釋說。“而當(dāng)MDM2重新出現(xiàn)后，p53消失，細胞周期恢復(fù)正常。”然而，已知MDM2 也是一種致癌基因，因為MDM2過多會*制止p53，因此也就削弱了它的預(yù)防癌癥的能力。
在這項新的研究中，Wei與其合作者發(fā)現(xiàn)，MDM2并非簡單地逐漸消失，而是通過一對酶的聯(lián)合作用而積極地降解。其中一個酶稱為酪蛋白激酶I（CKI），當(dāng)細胞探測到DNA損傷的時候它會被激活，盡管這種激活的細節(jié)尚不很清楚。它的工作是讓MDM2磷酸化，這會引發(fā)MDM2被另一種酶beta-TRCP1破壞。beta-TRCP1通過用一種稱為遍在蛋白的小蛋白質(zhì)標(biāo)記MDM2從而起作用，這就像給一件不想要的家具貼上“垃圾”的標(biāo)簽。26S蛋白酶體然后就像垃圾收集者一樣清掃掉了MDM2，釋放出了p53的DNA修復(fù)工作。
有趣的是，Wei發(fā)現(xiàn)CKI對MDM2應(yīng)用一個磷酸化標(biāo)記不足以保證beta-TRCP1破壞這種蛋白質(zhì)。“這更像是一個調(diào)光器開關(guān)而非一個通斷開關(guān)，”Wei說。該研究組發(fā)現(xiàn)了17到23個磷酸化位點——也就是這個蛋白質(zhì)上的貼“垃圾”標(biāo)簽的位置。“看上去細胞想要能夠適應(yīng)環(huán)境，”Wei說。“不是*的是或者否，你給出一個逐漸的‘是’，然后是一個*的‘是’，這個蛋白就被標(biāo)記成需要被破壞了。”
“這項新的研究定義了DNA損傷之后MDM2如何被蛋白質(zhì)降解所調(diào)控。盡管長久以來人們知道p53被激活了，這種情況發(fā)生的機制遠遠不那么清楚，”哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授William Hahn說。“這些類型的實驗可能zui終實現(xiàn)用治療來干預(yù)這一發(fā)生機制的方法。”
由于半數(shù)以上的腫瘤的p53太少，一種正在開發(fā)中的現(xiàn)有治療策略就涉及到抑制腫瘤細胞的MDM2，進而讓p53進行它的修復(fù)工作或者破壞無法修復(fù)的細胞。
一種新的治療可能性是進一步走向這個信號傳導(dǎo)路徑的上游，去促進CKI。Wei猜測增加CKI的濃度可能減少MDM2并釋放p53。然而，Wei說：“一種拮抗劑從而抑制一種蛋白質(zhì)比一種激動劑從而促進一種蛋白質(zhì)更容易。”
另一種可能性是臨床科研人員可能希望研究臨床腫瘤樣本從而弄清楚CKI或beta-TRCP1是否在不同類型的癌癥中變異。如果是這樣，這些變異可能成為癌癥風(fēng)險的生物標(biāo)記。因此，它們可能鼓勵患者采取預(yù)防性措施，類似于涉及乳腺癌風(fēng)險的BRCA1基因可能影響癌癥風(fēng)險*的患者采取預(yù)防性手術(shù)的方式。
Wei的研究迄今為止把重點放在了對細胞培養(yǎng)和小鼠的研究上，他的研究將繼續(xù)采取更多的措施去理解DNA損傷如何誘導(dǎo)了p53修復(fù)路徑。他的研究再加上哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)系的共同作者Galit Lahav近來的發(fā)現(xiàn)，也表明了在DNA修復(fù)期間細胞顯示出了規(guī)則的p53漲落脈沖，Wei希望更好地理解它。“這并非p53的濃度高或者低。細胞的動態(tài)總是在變化，”Wei說。
