揭示糖尿病藥物*抗癌作用機制

相當(dāng)多的證據(jù)已表明50多年來用于治療2型糖尿病的藥物*也能夠阻止或延緩某些癌癥的生長；但是它的抗癌效果背后的機制是未知的。如今，在一項新的研究中，美國麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員鑒定出一種途徑似乎是*能夠阻斷人癌細胞生長和延長秀麗隱桿線蟲壽命的基礎(chǔ)，這提示著這種基因途徑在多種有機體中發(fā)揮著重要作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月15日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer”。

論文通信作者、麻省總醫(yī)院人類遺傳研究中心Alexander Soukas博士說，“我們發(fā)現(xiàn)*降低分子進出細胞核---細胞的‘信息中心’。下降的細胞核轉(zhuǎn)運會轉(zhuǎn)化為這種藥物阻斷癌癥生長的能力，而且顯著地，也是*能夠延長壽命的原因。通過揭示*促進健康的效果，這些結(jié)果提供我們能夠思考治療癌癥和增加健康老化的潛在新方法。”

*降低2型糖尿病患者體內(nèi)血糖水平的能力似乎起因于這種藥物對肝臟的影響---降低這種器官產(chǎn)生釋放到血液中的葡萄糖的能力。已有證據(jù)支持這一觀點：這是*能夠阻斷線粒體的結(jié)果。Soukas解釋道，盡管這種解釋似乎是相當(dāng)簡單的，但是近期更多的信息提示著這種機制是更加復(fù)雜的。

幾項研究已提示著服用*的個人具有下降的患上某些癌癥和因所患的癌癥而死亡的風(fēng)險。當(dāng)前的臨床試驗正在測試*對癌、前列腺癌和胰腺癌的影響，而且?guī)讉€研究團隊正在努力鑒定它的分子靶標(biāo)。Soukas團隊已觀察到正如它阻斷癌細胞生長那樣，*會延緩秀麗隱桿線蟲的生長，這提示著這種線蟲能夠作為研究這種藥物對癌癥的影響的模型。

他們的實驗發(fā)現(xiàn)*的抗癌作用機制依賴于單個基因途徑中的兩種組分---允許分子進出細胞核的核孔復(fù)合物，以及一種被稱作ACAD10的酶?；旧?，*對線粒體活性的抑制會降低細胞能量產(chǎn)生，從而限制分子穿過核孔。這會關(guān)閉一種重要的被稱作mTORC1的細胞生長因子，從而導(dǎo)致ACAD10激活。這種激活可延緩秀麗隱桿線蟲生長和延長它的壽命。

研究人員在人黑色素瘤細胞和胰腺癌細胞中證實加入*會誘導(dǎo)ACAD10表達，這種效果依賴于核孔復(fù)合物的功能。如果缺乏這種完整的信號途徑---從線粒體抑制到核孔限制再到ACAD10表達，癌細胞不再對*類似的藥物敏感。

Soukas說，“令人吃驚的是，不論是在線蟲還是在人癌細胞中，這種途徑發(fā)揮著相同的作用。我們的實驗展示了兩種非常重要的事情：如果我們迫使核孔保持開放，或者如果我們*性地關(guān)閉ACAD10，那么*不再能夠阻斷癌細胞生長。這提示著核孔和ACAD10可能在特定環(huán)境中加以操縱來阻止或甚至治療某些癌癥。”

Soukas補充道，ACAD10在*的抗癌作用中作出的重大貢獻是引人關(guān)注的，這是因為這項*發(fā)表的關(guān)于ACAD10功能的研究將這個基因的一種變異體與皮馬族印地安人（Pima Indians）增加的2型糖尿病風(fēng)險相關(guān)聯(lián)在一起，這提示著ACAD10也在這種藥物的抗糖尿病效果中發(fā)揮作用。他說，“ACAD10發(fā)揮的作用在很大程度上是個謎，我們有非常大的興趣來加以解決。地確定ACAD10如何延緩細胞生長將為新的癌癥治療靶標(biāo)提供進一步的認識和為操縱這種途徑來促進健康老化提供潛在的方法。