此前一些突變致癌基因功能的研究獲得了治療上的重要進(jìn)展，但是，一些研究人員開(kāi)始擔(dān)心目前摘取的都是低處的果實(shí)，找到的是可以作為癌癥藥物靶標(biāo)的個(gè)體突變基因，要想進(jìn)一步尋找相關(guān)的新靶標(biāo)也許會(huì)很難。為了解決這一問(wèn)題，研究人員開(kāi)始利用一些新的運(yùn)算方法和系統(tǒng)生物學(xué)方法分析大量數(shù)據(jù)，了解是什么令癌細(xì)胞發(fā)生了改變。同時(shí)不再單純找尋改變特異性蛋白的突變，而是轉(zhuǎn)為思考多種基因表達(dá)的變化，如何會(huì)促進(jìn)或者引發(fā)癌癥的發(fā)生。     尋找癌癥新靶標(biāo)的idea：

挖掘結(jié)構(gòu)域信息：MutationAligner

找到癌癥常見(jiàn)突變相對(duì)來(lái)說(shuō)比較容易，因?yàn)檫@只需檢查腫瘤基因組中一個(gè)相對(duì)小的組成部分。但是癌癥患者體內(nèi)大多數(shù)基因都是偶爾突變，這令研究人員感到困惑：這些基因的突變是簡(jiǎn)單的不相關(guān)突變，還是對(duì)癌癥的發(fā)生發(fā)展做出貢獻(xiàn)的突變呢？為了弄清楚腫瘤中偶爾出現(xiàn)的突變的意義，來(lái)自英國(guó)劍橋大學(xué)的癌癥系統(tǒng)生物學(xué)家研究了這些突變是否是不成比例地出現(xiàn)在某些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域上。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域在進(jìn)化過(guò)程中，通過(guò)復(fù)制保存的非常好，也就是說(shuō)這是保守性結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在幾個(gè)不同的基因中，按照這一原則你就可以加強(qiáng)統(tǒng)計(jì)分析。

根據(jù)癌癥基因組圖集 (TCGA) 計(jì)劃（腫瘤基因組協(xié)作組組成zui大的一部分），Miller和他的同事收集了來(lái)自22種不同的癌癥的，超過(guò)5000對(duì)腫瘤和健康組織樣品中的數(shù)據(jù)，他們將這些數(shù)據(jù)與Pfam-A中的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域圖譜和數(shù)據(jù)進(jìn)行相互參照。Pfam-A是一個(gè)廣泛使用的蛋白質(zhì)家族和結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)庫(kù)，在1995年由Erik Sonnhammer，Sean Eddy 和 Richard Durbin 建立起來(lái)的，zui初的目的是為了收集常見(jiàn)蛋白結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域可用于注釋多細(xì)胞動(dòng)物的復(fù)合蛋白質(zhì)。

研究人員從中尋找出現(xiàn)出乎意料多的錯(cuò)義突變的結(jié)構(gòu)域，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)了一些新的癌癥香港突變，這些突變與之前已知的癌癥突變具有共同的結(jié)構(gòu)域。比如說(shuō)，之前科學(xué)家發(fā)現(xiàn) HER2 可以在一個(gè)特定的位點(diǎn)發(fā)生突變，研究人員發(fā)現(xiàn)這個(gè)相同的結(jié)果與也會(huì)在 HER3 或 HER4中出現(xiàn)癌癥相關(guān)突變。由此研究人員就能觀察癌癥患者的這兩種突變，并利用HER2陽(yáng)性癌癥患者治療藥物來(lái)進(jìn)行治療。而且研究人員也發(fā)現(xiàn)了一些之前從未發(fā)現(xiàn)與癌癥相關(guān)的結(jié)構(gòu)域突變，比如包含肽基脯氨酰異構(gòu)酶（Peptidylprolyl isomerase）的基因，它們參與蛋白折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)。

研究組由此構(gòu)建了一個(gè)稱為 MutationAligner 的工具，其他研究人員能通過(guò)這個(gè)工具探索蛋白結(jié)構(gòu)域癌癥相關(guān)突變。用戶可以檢索興趣蛋白結(jié)構(gòu)域，看看它們攜帶了什么癌癥相關(guān)的突變，或者搜索目標(biāo)基因，看看是否它們包含突變結(jié)構(gòu)域。