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科學(xué)家構(gòu)建腫瘤“進(jìn)化樹(shù)”
點(diǎn)擊次數(shù)：291 發(fā)布時(shí)間：2016-9-17
一個(gè)腫瘤內(nèi)的個(gè)體細(xì)胞并不全是相同的。這可能聽(tīng)起來(lái)像是一個(gè)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)真理，但很久以前并不是這樣，當(dāng)時(shí)醫(yī)生認(rèn)為，從患者腫瘤采集的單一活檢標(biāo)本，能準(zhǔn)確地反映整個(gè)腫瘤的生理和遺傳構(gòu)成。
研究人員開(kāi)始意識(shí)到，癌癥這種疾病是由相同的“適者生存”力量所驅(qū)動(dòng)的，達(dá)爾文提出，適者生存推動(dòng)了地球上生命的進(jìn)化。然而，在腫瘤的情況下，單個(gè)細(xì)胞不斷演變成為一個(gè)腫瘤的階段進(jìn)展。導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的移動(dòng)性癌細(xì)胞，是這個(gè)過(guò)程的一個(gè)致命結(jié)果。相關(guān)閱讀：中外學(xué)者提出腫瘤進(jìn)化新觀點(diǎn)；Science揭開(kāi)癌蛋白的億年進(jìn)化之旅。
同一類(lèi)型的癌癥患者的腫瘤也有所不同，所以醫(yī)生如何能夠?yàn)椴∪肆可矶ㄖ浦委煼桨改兀繛榱私鉀Q這個(gè)難題，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院和Wharton學(xué)院的一個(gè)跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)，開(kāi)發(fā)了一種方法，通過(guò)調(diào)查來(lái)自同一位患者的多份樣本的兩種突變——體細(xì)胞拷貝數(shù)變異和單核苷酸變異，來(lái)推斷腫瘤細(xì)胞的演化軌跡。他們?cè)趤?lái)自白血病和卵巢癌以及人類(lèi)癌細(xì)胞株的樣品中驗(yàn)證了這種方法。總體而言，一個(gè)腫瘤的演變包括所有類(lèi)型的基因突變的積累，它們共同影響腫瘤細(xì)胞的適合度。生物通 www.ebiotrade。。ｃｏｍ
該研究小組——包括基因組學(xué)和計(jì)算生物學(xué)項(xiàng)目的博士生Yuchao Jiang、本文共同作者Andy Minn實(shí)驗(yàn)室博士后Yu Qiu、和Wharton學(xué)院統(tǒng)計(jì)學(xué)副教授Nancy R Zhang博士，將研究結(jié)果發(fā)表在《PNAS》雜志。
Jiang說(shuō)：“一名特定病人的腫瘤組成，往往是許多不同細(xì)胞群的混合物，它們有不同的遺傳組成、基因表達(dá)和生理學(xué)。這種異質(zhì)性造成了靶向療法的失敗和抗藥性，因?yàn)橹叭藗冋J(rèn)為腫瘤是同質(zhì)的腫塊。”
然而，Canopy將這些差異計(jì)算在內(nèi)，是因?yàn)槭褂玫臄?shù)據(jù)來(lái)自相同腫瘤的多個(gè)切片——具有空間和時(shí)間特性，而不是在某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)在一個(gè)部位取樣，目前在大多數(shù)測(cè)序研究中都是采用這種方式。Canopy是一個(gè)開(kāi)源軟件，所以腫瘤學(xué)家將能夠使用它，來(lái)識(shí)別腫瘤樣本中不同癌細(xì)胞群的潛在生物標(biāo)志物，它們與耐藥性、侵襲性惡性腫瘤以及其他特征有關(guān)。
Jiang說(shuō)：“Canopy的臨床輸入數(shù)據(jù)來(lái)自同一名患者的組織樣本——在不同的時(shí)間，取自正常組織和腫瘤上的不同部位。然后，我們可以用Canopy來(lái)推斷腫瘤的進(jìn)化史，以更好地了解腫瘤的發(fā)展和尋找潛在的生物標(biāo)志物。”Canopy的目標(biāo)是幫助癌癥初期階段的患者，使用生物標(biāo)志物來(lái)明確正確的診斷和預(yù)后。
該研究小組還使用動(dòng)物模型，來(lái)完善他們對(duì)于癌轉(zhuǎn)移模型的理解。在將人類(lèi)癌細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)之后，他們觀察到，原發(fā)性癌細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)移——肺、骨或其他組織轉(zhuǎn)移。研究人員對(duì)這些位點(diǎn)特異性的轉(zhuǎn)移樣品，以及原發(fā)性癌細(xì)胞株進(jìn)行了全基因組測(cè)序，通過(guò)測(cè)序分析了體細(xì)胞單核苷酸改變和拷貝數(shù)突變。通過(guò)Canopy重建的關(guān)系表明，相比較原發(fā)性癌細(xì)胞株，來(lái)自不同器官的轉(zhuǎn)移樣品有不同的基因型模式。Canopy確定了這一特定惡性癌細(xì)胞株的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)特異性突變。這一概念驗(yàn)證研究背后的概念，可以應(yīng)用到更大的研究，旨在確定基因組的變化，作為遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移癌發(fā)展的預(yù)后標(biāo)志物。
通過(guò)將突變類(lèi)型分配給腫瘤“進(jìn)化樹(shù)”的不同分支，腫瘤學(xué)家將可以預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移癌的部位和嚴(yán)重程度，以及可能更好的療程。將Canopy應(yīng)用到一個(gè)更大的樣本群，是該研究團(tuán)隊(duì)的未來(lái)發(fā)展方向之一。
此外，Zhang說(shuō)，在單細(xì)胞測(cè)序所取得的進(jìn)展，使得在單細(xì)胞水平研究腫瘤成為可能。然而，通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，對(duì)拷貝數(shù)和單核苷酸突變同時(shí)進(jìn)行可靠的分析，仍處于起步階段。她說(shuō)：“我們的工作表明，如果研究人員愿意測(cè)定多個(gè)組織的切片，傳統(tǒng)的大量細(xì)胞測(cè)序（bulk sequencing）可以進(jìn)行的腫瘤亞克隆鑒定。大量組織測(cè)序?qū)τ谖覀兝斫饽[瘤的異質(zhì)性，可能發(fā)揮了重要的作用，并且在未來(lái)幾年中，將大量組織采樣和單細(xì)胞分析相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，還需要更好的進(jìn)行探討。”