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北大新發(fā)現(xiàn)：治療心梗有望找到藥
點擊次數(shù)：116 發(fā)布時間：2014-11-29
北京大學科研人員近日的一項研究顯示，心臟疾病發(fā)生的主要特征并非以往認為的簡單重現(xiàn)早期胚胎心臟的增強子(能強化基因轉(zhuǎn)錄起始的一段DNA序列)網(wǎng)絡與轉(zhuǎn)錄表達，而是激活一套疾病特異的增強子網(wǎng)絡。這項新發(fā)現(xiàn)將為開發(fā)治療心肌、心梗疾病的有效藥物提供幫助，未來治療這些疾病有望不再只依靠搭橋等手段治療。
在心臟發(fā)育和疾病發(fā)生過程中，轉(zhuǎn)錄增強子組譜決定著基因表達，然而同一套心臟特異的轉(zhuǎn)錄因子如何既調(diào)控發(fā)育，又控制疾病發(fā)生，其機制尚未明確。北大分子醫(yī)學研究所和生命聯(lián)合中心何愛彬課題組與哈佛大學波士頓兒童醫(yī)院的研究人員利用第二代深度測序方法，篩查到511個胚胎期心臟發(fā)育特異的增強子，將之注入正在發(fā)育的小鼠體內(nèi)，并以藍色、綠色等特殊顏色標記。實驗結果表明，其中61.5%以上的增強子決定著心臟的發(fā)育。
研究人員發(fā)現(xiàn)，心臟發(fā)育的不同時期使用兩套截然不同的組蛋白密碼：I型為轉(zhuǎn)錄高度活化區(qū)，且染色質(zhì)結構開放，而Ⅱ型為轉(zhuǎn)錄活性較低且染色質(zhì)結構處于封閉狀態(tài)，轉(zhuǎn)錄因子不易接近。心臟主轉(zhuǎn)錄因子GATA4在胚胎期和成體心肌細胞中，直接調(diào)節(jié)組蛋白修飾H3K27ac，形成動態(tài)變化的增強子網(wǎng)絡。
研究修正了人們對于心臟疾病認識的誤區(qū)。此前的普遍觀念是，心肌肥厚、心臟衰竭等心肌疾病的一個重要基因表達標志是重啟了早期胚胎心臟發(fā)育的一套基因表達譜，而后者受相應增強子的調(diào)節(jié)。然而，本項研究表明這種推測是不正確的，研究人員發(fā)現(xiàn)，在心臟疾病出現(xiàn)時，只有10%的增強子是來自此前的511個特異增強子，而剩下900多個增強子則是只有疾病狀態(tài)下才出現(xiàn)的非編碼增強子。這表明，心臟疾病發(fā)生的主要特征是利用激活一套疾病特異的增強子網(wǎng)絡。
何愛彬表示，一些后天性的心臟病，與非編碼增強子關聯(lián)更大。這也啟示臨床醫(yī)生，以后在診斷此類心臟疾病時，要考慮更多位點，擴大檢驗的范圍，尤其要重視那些非編碼的增強子。
據(jù)透露，研究團隊將與醫(yī)院合作，將心臟病患者的皮膚細胞還原為干細胞，使之重新編碼，然后分化為心臟細胞，在此過程中檢驗900多個非編碼增強子與心臟發(fā)育的具體關系。同時，他們還將把這些增強子注入小鼠體內(nèi)，觀察其在各個時間點的整體心臟發(fā)育水平。這些工作將花費三年至五年，預計投入資金500萬元。
何愛彬透露，目前，治療心肌、心梗等疾病的藥物很少，而且它們主要用于緩解癥狀，心臟疾病發(fā)展到后期只能做心臟搭橋或者心臟移植。研究人員計劃用五年至十年的時間，以特異的增強子為篩選工具，尋找合適的能調(diào)節(jié)這些增強子的小分子化合物，為心肌、心梗等疾病開發(fā)出有效藥物。