現(xiàn)代分子科學的迅速發(fā)展為推動醫(yī)藥的發(fā)展提供了有力的手段，對靶標大分子結(jié)構(gòu)研究的發(fā)現(xiàn)可以幫助藥物化學家地設(shè)計對靶標蛋白質(zhì)或其它生物大分子具有高度針對性的藥物。

蛋白酶體（proteasome）是一種多組分的蛋白酶復(fù)合物，它負責調(diào)控一些關(guān)鍵的生物過程，很多病原體的生存和復(fù)制都依賴于蛋白酶體。于是，以蛋白酶體為靶標的化合物就成為了很有潛力的藥物。特別值得一提的是，蛋白酶體抑制劑已經(jīng)被證明對各個生命周期階段的惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）都具有毒性。

不過一個很大的問題是，目前經(jīng)測試對這種寄生蟲有效的大多數(shù)化合物同樣也會抑制哺乳動物的蛋白酶體，這就會導致對人體的毒性，從而使其失去作為抗瘧疾藥物的可能性。因此，更好地確定瘧原蟲蛋白酶體的結(jié)構(gòu)特點及其底物特異性可以幫助藥物化學家們研發(fā)具有更好選擇性的化合物，并進一步篩選可以進入臨床的抗瘧疾藥物，從而解決瘧原蟲日益嚴重的抗藥性問題。

在zui近的《Nature》雜志上，一個由美國斯坦福大學Matthew Bogyo和英國MRC分子生物學實驗室Paula C. A. da Fonseca為首的一個研究團隊，發(fā)表文章描述了他們在瘧原蟲蛋白酶體抑制劑方向上取得的成果。（Structure- and function-based design of Plasmodium-selective proteasome inhibitors. Nature, DOI: 10.1038/nature16936）

該團隊使用一種底物分析（substrate profiling）方法揭示了人類和惡性瘧原蟲蛋白酶體的特異性差異。他們基于瘧原蟲蛋白酶體特異的氨基酸偏好設(shè)計了抑制劑，并發(fā)現(xiàn)這些抑制劑能夠優(yōu)先抑制該蛋白酶體的β2亞單位。這個團隊還用冷凍電鏡和單粒子分析手段，以3.6埃的分辨率解析了結(jié)合抑制劑的惡性瘧原蟲20S蛋白酶體的結(jié)構(gòu)。這些數(shù)據(jù)揭示了惡性瘧原蟲β2亞基上一個不同尋常的開放的活性位點，并提供了該活性位點重要的結(jié)構(gòu)信息，以便于進一步優(yōu)化改進抑制劑的設(shè)計。

此外，與zui近的另一個發(fā)現(xiàn)相一致，即蛋白酶體對與青蒿素類藥物抗藥性相關(guān)聯(lián)的應(yīng)激通路起重要作用，這個研究團隊觀察到當使用低劑量的此類β2選擇性抑制劑時，對青蒿素敏感性和耐藥性的瘧原蟲都產(chǎn)生了生長抑制的協(xié)同作用。

zui后，他們還證明了其中一種抑制劑（WLL-vs）可以在體內(nèi)抑制瘧原蟲生長，而對宿主（小鼠）沒有明顯的毒性。至此，這篇文章證明了可以針對瘧原蟲蛋白酶體這個理想的藥物靶標設(shè)計新一代的抗瘧疾藥物。

寄生蟲蛋白酶體專家Karine G. Le Roch評論說，如果它可以通過功效和毒性試驗，這種選擇性蛋白酶體抑制劑可與青蒿素類藥物組合使用，以減少瘧疾耐藥性的傳播。印度寄生蟲藥物靶標專家Puran S. Sijwali指出，這種出色的策略也可以用在設(shè)計治療其它感染性疾病的藥物中，例如錐蟲和阿米巴感染、利什曼病、弓形體病等。