由于在預(yù)防基因突變方面的突出作用，基因p53已被稱為“基因組衛(wèi)士”。超過一半的癌癥被認(rèn)為起源于p53突變或功能缺失，現(xiàn)如今一項(xiàng)由聯(lián)邦梅西癌癥中心科學(xué)家Richard Moran領(lǐng)導(dǎo)的研究解釋了原因。
Richard Moran發(fā)表在Molecular Cancer Therapeutics上的研究結(jié)果描述了p53突變或者功能缺失是如何激活稱為雷帕霉素復(fù)合物1 (mTORC1)的哺乳類動物靶點(diǎn)的一種蛋白復(fù)合物，帕霉素復(fù)合物1有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖需要的能量資源。mTORC1由一些蛋白質(zhì)組成，細(xì)胞利用它們的溶酶體細(xì)胞內(nèi)膜作為支架把所有蛋白質(zhì)集合到一起。為了滿足正常細(xì)胞的需要，p53基因有助于保持溶酶體內(nèi)被稱為結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體2（TSC2）的一種蛋白質(zhì)的適宜水平。Moran小組發(fā)現(xiàn)當(dāng)p53不能正常發(fā)揮作用的時(shí)候，溶酶體內(nèi)TCS2水平會下降，一種稱為RHEB的一種小蛋白質(zhì)會取代TCS2。正是RHEB的累積激活了mTORC1，導(dǎo)致了細(xì)胞增殖的異?？刂啤?br />“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致p53缺失時(shí)癌癥細(xì)胞過度增長的信號通路。這些蛋白質(zhì)間的相互作用就像導(dǎo)致癌癥發(fā)展的一系列事件中的個(gè)人鏈，”Moran說道。
在一項(xiàng)相關(guān)研究中，Moran小組把精力集中在培美曲塞上，這是一種他參與合作開發(fā)的現(xiàn)存藥物，現(xiàn)在用做大部分肺癌的一線治療藥物。
在Journal of Biological Chemistry中，Moran和他的隊(duì)友們論證說培美曲塞通過抑制它的控制成分中的一種成分阻止mTORC1蛋白復(fù)合體的作用而發(fā)揮功能。研究者們發(fā)現(xiàn)無論是否存在p53突變或功能缺失，培美曲塞都會發(fā)揮作用。另外，他們發(fā)現(xiàn)即使mTORC1得關(guān)鍵調(diào)控者—TSC2不再發(fā)揮作用，培美曲塞依然有作用。
“我們的發(fā)現(xiàn)暗示了培美曲塞可能具有比之前想象的更大的臨床應(yīng)用價(jià)值，”Moran說道。“這項(xiàng)研究為培美曲塞應(yīng)用于對抗p53不能正常發(fā)揮作用時(shí)的其他癌癥奠定了基礎(chǔ)，正如結(jié)節(jié)性硬化癥----由于TSC2功能缺失導(dǎo)致主要器官中惡性腫瘤毀滅性生長而引發(fā)的一種綜合征。”