12月3日，中國科學(xué)院生物物理研究所劉光慧實(shí)驗(yàn)室與北京大學(xué)湯富酬實(shí)驗(yàn)室及中科院動物研究所曲靜實(shí)驗(yàn)室合作，在Nature communications 雜志發(fā)表了題為PTEN deficiency reprogrammes human neural stem cells towards a glioblastoma stem cell-like phenotype 的研究論文。該研究揭示了人神經(jīng)干細(xì)胞中的基因突變是形成神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的源驅(qū)動力，為實(shí)現(xiàn)針對攜帶特定基因突變的神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供了新型研究平臺和藥物評價(jià)體系。

神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是原發(fā)性腦腫瘤中zui常見且致死率zui高的惡性腫瘤，該類腫瘤在術(shù)后及放化療后極易復(fù)發(fā)，這導(dǎo)致患者的中位生存期通常不超過16個月。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSC）是存在于神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的一種具有強(qiáng)致瘤性的細(xì)胞類群，通常認(rèn)為膠質(zhì)瘤干細(xì)胞介導(dǎo)了神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞異質(zhì)性、耐藥性和預(yù)后不良。以往基于小鼠的研究提示了神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)前體細(xì)胞可能是膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的源頭細(xì)胞類型，但由于缺乏合適的人類研究體系，該假說在人類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中一直無法得到直接驗(yàn)證。因此，目前針對神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療尚缺乏明確有效的細(xì)胞和分子靶標(biāo)。

考慮到衰老是神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)衰老所伴隨的基因組不穩(wěn)定性（基因突變率的增加）可能是人類神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的分子誘因。抑癌基因PTEN的功能失活是神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中zui常見的遺傳改變之一，該遺傳突變通常伴隨神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲性增強(qiáng)和對藥物抵抗的增加，因此該研究直接聚焦于PTEN缺失是否會驅(qū)動人神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。研究人員首先利用TALEN介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)實(shí)現(xiàn)了人胚胎干細(xì)胞中PTEN基因的純合性敲除。這些經(jīng)過基因編輯的人胚胎干細(xì)胞進(jìn)一步被定向誘導(dǎo)分化為神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。研究結(jié)果顯示，靶向敲除PTEN基因選擇性誘發(fā)人神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生致瘤性轉(zhuǎn)化，而間充質(zhì)干細(xì)胞則表現(xiàn)為加速衰老。PTEN缺失的神經(jīng)干細(xì)胞表現(xiàn)出腫瘤相關(guān)的代謝和基因表達(dá)譜改變，且獲得了在免疫缺陷小鼠顱內(nèi)形成腫瘤的能力。另一個抑癌基因p53的缺乏可明顯增強(qiáng)PTEN缺失的神經(jīng)干細(xì)胞的致瘤性。PTEN在神經(jīng)干細(xì)胞中定位于細(xì)胞核中，并且結(jié)合在PAX7基因的啟動子區(qū)與CREB/CBP相互作用，抑制PAX7的轉(zhuǎn)錄。PAX7在PTEN缺失后的上調(diào)，介導(dǎo)了神經(jīng)干細(xì)胞的致瘤性轉(zhuǎn)化，也增加了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的侵襲性。研究也發(fā)現(xiàn)，PAX7與PTEN的表達(dá)水平在膠質(zhì)瘤臨床大數(shù)據(jù)庫中呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性，進(jìn)一步確證了PTEN-PAX7通路在神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)病過程中的關(guān)鍵作用。zui后，研究者通過對臨床上已使用的抗腫瘤藥物庫進(jìn)行評價(jià)時發(fā)現(xiàn)，絲裂mei素C（Mitomycin C）能夠選擇性誘導(dǎo)PTEN缺失的神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生凋亡，提示了未來用于針對PTEN突變型神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的一種可能方案。至此，研究人員發(fā)現(xiàn)了PTEN保護(hù)人神經(jīng)干細(xì)胞的一種新機(jī)制，并建立了新型的人類神經(jīng)干細(xì)胞研究平臺，以便系統(tǒng)地分析各類促使人神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的因素。該項(xiàng)研究有望為神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供新的靶點(diǎn)和思路。

該工作由中科院生物物理所、北京大學(xué)、中科院動物所以及北京腦重大疾病研究院等科研機(jī)構(gòu)合作完成。生物物理所研究員劉光慧、北京大學(xué)研究員湯富酬及動物所研究員曲靜為該論文的共同通訊作者。生物物理所段順磊和袁國紅以及北京大學(xué)劉曉萌為該文的并列*作者。研究受到科技部“973”計(jì)劃、“863”計(jì)劃，國家自然科學(xué)基金，北京市自然科學(xué)基金，以及中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略先導(dǎo)專項(xiàng)等資助。

圖：PTEN缺失的人神經(jīng)干細(xì)胞能在免疫缺陷小鼠顱內(nèi)形成神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣的腫瘤，該腫瘤可被絲裂mei素C特異性殺傷（Duan et al. Nat Commun 2015. 10.1038/NCOMMS10068）。