近期，依據(jù)一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳皥?bào)告的結(jié)果，pembrolizumab獲得了FDA的突破性療法的認(rèn)定，作為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者可能的治療方案。
近期pembrolizumab（Keytruda，PERBRO單抗）作為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌（mCRC）可能的治療方案獲得了FDA突破性療法的認(rèn)定。
該認(rèn)定的批準(zhǔn)依據(jù)的是正在進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。該研究顯示PERBRO單抗對(duì)接受過多次治療的錯(cuò)配修復(fù)缺失（dMMR，引發(fā)MSI的條件）的CRC患者表現(xiàn)出高緩解率，該研究結(jié)果已發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）上1，同時(shí)，數(shù)據(jù)也在ASCO2015年會(huì)上進(jìn)行了公布2。
在ASCO年會(huì)上公布的結(jié)果顯示，PEMBRO單抗治療dMMR的mCRC患者客觀緩解率（ORR）達(dá)到了62%，而PEMBRO單抗治療MMR完整（pMMR）的mCRC患者ORR為0%。目前還未達(dá)到評(píng)估中位無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）的時(shí)間，因?yàn)樵赿MMR組很多患者的治療緩解時(shí)間超過了12個(gè)月。
默克公司實(shí)驗(yàn)室的總負(fù)責(zé)人Roger M. Perlmutter博士表示：“我們致力于*了解Keytruda對(duì)于難治性癌癥的全部可能的治療范圍。Keytruda在表現(xiàn)出大量腫瘤細(xì)胞存在MMR缺失的晚期CRC患者中的療效數(shù)據(jù)令人鼓舞。同時(shí)我們也感謝FDA的突破性療法的認(rèn)定，這使Keytruda能更快的應(yīng)用于這類患者中。"
在該項(xiàng)三臂Ⅱ期研究中，PEMBRO單抗以每2周10mg/kg的方式分別給予dMMR的CRC組（n=13） 、pMMR的CRC組（n=25）和dMMR的非CRC癌癥組（n=10）。通過PCR和IHC的方法判斷患者的MMR和MSI，這種方法是CRC患者檢測Lynch綜合征的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法。
在大多數(shù)癌癥中，都可以看到MMR的缺失引起了MSI，其中就有大部分的遺傳性非息肉性CRC（Lynch綜合征）患者。在缺失了這種DNA修復(fù)機(jī)制后，突變發(fā)生率普遍變得更高，這提示有更高的癌癥進(jìn)展可能性。總的來說，dMMR組80%以上的患者Lynch綜合征陽性。
該研究的主要終點(diǎn)為免疫相關(guān)的PFS和20周時(shí)的緩解率，次要終點(diǎn)為OS、PFS和疾病控制率（DCR），根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)及其中的免疫相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估緩解和生存。
在ASCO年會(huì)上報(bào)告的48位患者數(shù)據(jù)中，dMMR的CRC組DCR為92%（12/13），pMMR組為16%（4/25）。中位治療持續(xù)時(shí)間5.9個(gè)月后，dMMR的CRC組中達(dá)到緩解的患者均無疾病進(jìn)展。在dMMR的非CRC組中，ORR為60%，DCR為70%。
pMMR組中位PFS為2.3個(gè)月，中位OS為7.6個(gè)月，而dMMR組PFS和OS均未達(dá)到評(píng)估時(shí)間（PFS HR=0.10，95%CI 0.03-0.37，P<0.001；OS HR=0.22，95%CI 0.05-1.00，P=0.05）。
在NEJM發(fā)表的較少數(shù)據(jù)的文章中，dMMR的CRC組ORR為40%（n=10），20周的PFS率為78%。
該研究中不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)與其它關(guān)于PEMBRO單抗的研究是一致的，zui常見副作用為皮疹/瘙癢（17%）、胰腺炎（15%）和甲狀腺炎/甲狀腺功能減退（10%）。
 “這是*個(gè)由遺傳學(xué)指導(dǎo)免疫治療的前瞻性研究"，研究的，約翰?霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥研究中心的腫瘤學(xué)助理教授Dung T. Le表示，“錯(cuò)配修復(fù)缺失的腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑PD-1抗體有高度應(yīng)答。"
有趣的是，在NEJM上發(fā)表的數(shù)據(jù)中，Lynch綜合征患者（n=11）比其它的dMMR患者更不容易獲得緩解。在Lynch綜合征的患者中，ORR為27%，而與Lynch綜合征無關(guān)的dMMR患者的ORR則達(dá)到了99%。
總體上來看，dMMR組患者平均體細(xì)胞突變數(shù)為1782，而pMMR患者為73。在dMMR組中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞通常會(huì)改變氨基酸鏈（63%），體細(xì)胞突變中有578種與免疫系統(tǒng)相關(guān)。
同時(shí)，僅在dMMR的腫瘤細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了PD-L1。另外，dMMR的患者體內(nèi)更有可能出現(xiàn)高密度的CD8+淋巴細(xì)胞。然而，研究人員指出，無論是PD-L1或是CD8均與PFS和OS無顯著性相關(guān)。
研究的*作者，約翰?霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥研究中心腫瘤學(xué)助理教授Luis A. Diaz, Jr,博士表示：“我們?cè)谒谢颊咧卸歼M(jìn)行了PD-L1檢測。盡管（dMMR的患者）存在表達(dá)PD-L1的趨勢(shì)，但是zui重要的還是這些患者攜帶的這樣大量的突變。隨后的研究將會(huì)著重考察這些突變。目前研究中已經(jīng)出現(xiàn)了4個(gè)無緩解的患者，所以我們?cè)噲D研究這些患者腫瘤細(xì)胞的突變情況。"

1. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency. J Clin Oncol. 2015;(suppl; abstr LBA100).
 
2. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015; 372:2509-2520.
 
原文編譯自：Pembrolizumab Granted Breakthrough Status for Microsalite Instability-High mCRC. Onclive, Published Online: November 2, 2015