造血干細(xì)胞可以產(chǎn)生機(jī)體所需的所有血細(xì)胞，研究其產(chǎn)生和發(fā)育的機(jī)制有很重要的理論和臨床意義。目前已知胚胎造血干細(xì)胞產(chǎn)生于動(dòng)脈-性腺-中腎區(qū)一群特化的內(nèi)皮細(xì)胞（生血內(nèi)皮細(xì)胞）。在胚胎發(fā)育過程中，生血內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過內(nèi)皮造血轉(zhuǎn)化（endothelial-hematopoietic transition, EHT）過程產(chǎn)生造血干細(xì)胞，但是EHT的啟動(dòng)或發(fā)生機(jī)制還知之甚少。
中國科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉峰領(lǐng)導(dǎo)的血液與心血管發(fā)育研究組利用新型的造血干細(xì)胞特異的轉(zhuǎn)基因斑馬魚，分選生血內(nèi)皮和造血干細(xì)胞，通過兩類細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜比對(duì)分析和功能驗(yàn)證，篩選出在生血內(nèi)皮高度富集的gpr183并開展功能研究。Gpr183突變體胚胎中造血干細(xì)胞的產(chǎn)生有嚴(yán)重缺陷，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)在Gpr183突變體里有明顯升高。
Notch信號(hào)通路一直被認(rèn)為是造血干細(xì)胞產(chǎn)生所必需的，但該研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)調(diào)控造血干細(xì)胞是階段性的，在胚胎造血干細(xì)胞發(fā)育早期階段Notch信號(hào)是必須的，但在EHT發(fā)生階段Notch信號(hào)需要被下調(diào)。對(duì)Gpr183負(fù)調(diào)控Notch的機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，生血內(nèi)皮里的Gpr183經(jīng)配體（7α-25-OHC）激活招募beta-Arrestin1和E3連接酶Nedd4，通過泛素化的蛋白酶體途徑降解Notch1。重要的是，這一系列發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎中也是高度保守的。并且，外源添加7α-25-OHC可以促進(jìn)EHT，加速造血干細(xì)胞的產(chǎn)生，有可能作為潛在的藥物靶點(diǎn)，在體外誘導(dǎo)產(chǎn)生大量有功能的造血干細(xì)胞。
這項(xiàng)工作解釋了造血干細(xì)胞的產(chǎn)生過程EHT是如何被啟動(dòng)的，同時(shí)闡明了Notch信號(hào)對(duì)造血干細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)控作用是階段性的，對(duì)于理解造血干細(xì)胞發(fā)生機(jī)制及臨床誘導(dǎo)產(chǎn)生造血干細(xì)胞有重要的意義。
該成果于9月11日在線發(fā)表于Cell Research（doi: 10.1038/cr.2015.109）。研究組博士生張磐磐為*作者，劉峰為通訊作者。該研究得到了動(dòng)物所研究員李衛(wèi)和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究員劉兵的大力支持，由中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項(xiàng)、國家杰出青年科學(xué)基金和國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃等資助。