靶點(diǎn)特異性及亞型選擇性調(diào)控分子可作為研究靶標(biāo)的作用機(jī)制的小分子探針，也可用于研發(fā)具有應(yīng)用前景的臨床藥物。但是，由于激酶、表觀遺傳調(diào)控蛋白等蛋白家族中每個(gè)亞型之間氨基酸序列及空間結(jié)構(gòu)的相似性，尤其是催化位點(diǎn)或配體結(jié)合口袋的高度類似性，使合理設(shè)計(jì)選擇性調(diào)控分子成為當(dāng)前藥物化學(xué)領(lǐng)域的難點(diǎn)。

近日，科學(xué)家在藥物化學(xué)期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表評(píng)述文章。該文通過(guò)分析大量研發(fā)實(shí)例，結(jié)合雙方在突變型靶標(biāo)特異性配體設(shè)計(jì)以及表觀遺傳相關(guān)蛋白選擇性調(diào)控等領(lǐng)域的研究經(jīng)驗(yàn)，從先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)優(yōu)化兩個(gè)層面綜述了通過(guò)合理藥物設(shè)計(jì)途徑發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)特異性及亞型選擇性調(diào)控分子的藥物化學(xué)策略。

作者認(rèn)為，充分理解靶點(diǎn)蛋白的三維結(jié)構(gòu)以及結(jié)合配體的作用機(jī)制是合理設(shè)計(jì)選擇性調(diào)控分子的基礎(chǔ)和關(guān)鍵；綜合運(yùn)用虛擬篩選、同源模建及De Novo藥物設(shè)計(jì)等計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)，以及靶蛋白誘導(dǎo)型動(dòng)態(tài)組合化學(xué)、優(yōu)勢(shì)片段組合庫(kù)的構(gòu)建及高通量篩選等新策略是發(fā)現(xiàn)選擇性調(diào)控分子的有效手段。此外，基于底物結(jié)構(gòu)及靶點(diǎn)特異性（共價(jià)）結(jié)合位點(diǎn)，并根據(jù)構(gòu)象限制、多價(jià)結(jié)合策略對(duì)現(xiàn)有非選擇性化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾也是發(fā)現(xiàn)新一代選擇性調(diào)控分子的有效途徑。zui后，作者還對(duì)上述策略的不足以及目前創(chuàng)制靶點(diǎn)特異性及亞型選擇性調(diào)控分子的瓶頸進(jìn)行了分析總結(jié)。

原文檢索：Strategies for the Discovery of Target-Specific or Isoform-Selective Modulators