阿爾茨海默?。?/span>Alzheimer's disease [AD]，俗稱老年癡呆癥）是發(fā)生在老年前期與老年期的一種神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶喪失與認(rèn)知障礙。AD發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而顯著增加，同時(shí)受遺傳、環(huán)境和生活方式等影響。關(guān)于AD發(fā)病機(jī)理，存在若干假說(shuō)，但具體的發(fā)病機(jī)理目前還不是*清楚。

目前上已經(jīng)開展了大規(guī)模的AD遺傳研究，主要包括基于常見變異的全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wide association study [GWAS]）和基于稀有變異的全基因組/外顯子組測(cè)序分析（Whole genome sequencing [WGS] / whole exome sequencing [WES]）。通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，人們已在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)了20余個(gè)主要的AD易感基因/易感變異位點(diǎn)。這其中，免疫基因占據(jù)了很大比例。通過(guò)全基因組/外顯子組測(cè)序集中分析基因中的稀有變異，目前已發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)zui重要的AD易感基因 - TREM2和PLD3。在我國(guó)，針對(duì)AD人群的大規(guī)模遺傳分析目前尚處于起步階段。中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所姚永剛課題組前期研究顯示，歐洲人群中識(shí)別的主要AD易感基因中，只有PICALM和BIN1基因在亞洲人群中與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（Mol Neurobiol 2014）。我國(guó)AD人群的遺傳易感是否與免疫基因變異相關(guān)，是一個(gè)值得深入研究的問(wèn)題。

近期，中科院昆明動(dòng)物所姚永剛課題組與中科院自動(dòng)化研究所蔣田仔課題組合作，在我國(guó)兩個(gè)地區(qū)的AD病例對(duì)照以及長(zhǎng)壽人群中，針對(duì)AD相關(guān)免疫基因的常見變異進(jìn)行了較為系統(tǒng)的分析。結(jié)果顯示，歐洲人群中報(bào)道的重要免疫易感基因?qū)ξ覈?guó)人群AD遺傳易感貢獻(xiàn)不大。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)前人報(bào)道的與老年黃斑變性遺傳易感極其相關(guān)的一個(gè)重要免疫基因，即補(bǔ)體因子H（complement factor H [CFH]），與我國(guó)AD人群的易感風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。該結(jié)果在他們研究的兩個(gè)獨(dú)立樣本中得到驗(yàn)證，同時(shí)在世界范圍大樣本的薈萃分析中也得到證實(shí)。進(jìn)一步針對(duì)我國(guó)年輕大學(xué)生志愿者的遺傳影像分析發(fā)現(xiàn)，CFH基因的AD風(fēng)險(xiǎn)等位基因攜帶者與內(nèi)嗅皮層厚度相關(guān)，在年輕時(shí)具有較厚的內(nèi)嗅皮層?；?/span>ADNI（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative）數(shù)據(jù)挖掘分析顯示，在衰老進(jìn)程以及AD發(fā)病過(guò)程中，風(fēng)險(xiǎn)等位基因攜帶者相比于對(duì)照人群，腦萎縮率顯著增加，腦脊液中淀粉樣蛋白（beta amyloid [Aβ]）表達(dá)水平顯著升高，認(rèn)知水平顯著降低。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，過(guò)表達(dá)Aβ前體基因APP或者PSEN1突變體會(huì)導(dǎo)致CFH表達(dá)增高，細(xì)胞直接用Aβ處理也觀察到同樣的現(xiàn)象。針對(duì)CFH基因及其基因組臨近區(qū)域的分子進(jìn)化分析提示，該AD風(fēng)險(xiǎn)等位基因可能由于增加機(jī)體抗感染的能力，在人群中受到了正選擇，進(jìn)而在人群中得到保留。這種權(quán)衡效應(yīng)（trade-off effect）使得人類在獲得增加的抗感染能力的同時(shí)，付出易感阿爾茲海默病和老年黃斑變性等老年疾病的代價(jià)。

該研究提供了從進(jìn)化醫(yī)學(xué)角度解析人類復(fù)雜疾病的一個(gè)例證，闡明了為什么易感疾病的遺傳基礎(chǔ)。該研究成果發(fā)表在神經(jīng)精神疾病期刊Neuropsychopharmacology。該研究在研究員姚永剛和蔣田仔指導(dǎo)下完成，論文*作者是昆明動(dòng)物所博士研究生張登峰，得到上海精神衛(wèi)生中心方貽儒團(tuán)隊(duì)、四川大學(xué)華西醫(yī)院李濤團(tuán)隊(duì)、昆明動(dòng)物所孔慶鵬課題組大力支持。

在另一項(xiàng)博士研究生張登峰為論文*作者的研究中，姚永剛團(tuán)隊(duì)成員針對(duì)近期全基因組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)的AD風(fēng)險(xiǎn)基因PLD3，進(jìn)行了稀有功能變異的結(jié)構(gòu)模擬、多群體的薈萃分析，以及該基因所屬其他基因家族成員如PLD1和PLD2的表達(dá)譜、遺傳關(guān)聯(lián)等多層面綜合分析，結(jié)果顯示，PLD3基因的稀有變異p.V232M為功能性變異，能夠影響PLD3蛋白的結(jié)構(gòu)與活性，導(dǎo)致AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)稍高于全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)的常見變異的效應(yīng)。并且，其另一家族成員PLD2基因變異和表達(dá)水平與AD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。但針對(duì)我國(guó)18個(gè)家族性AD家系的先證者進(jìn)行的PLD1、PLD2和PLD3全基因外顯子測(cè)序，沒有在這些基因中發(fā)現(xiàn)稀有功能變異，顯示其影響AD風(fēng)險(xiǎn)可能具有人群特異性。我國(guó)人群中與AD相關(guān)的稀有功能變異還有待更多的研究。這一研究工作近期發(fā)表在Molecular Neurobiology上。

上述研究得到中國(guó)科學(xué)院腦功能聯(lián)結(jié)圖譜先導(dǎo)專項(xiàng)的資助。

圖1. CFH 基因變異影響腦結(jié)構(gòu)與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

圖2. AD主要易感基因與風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)