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抗血栓新藥研發(fā)三五年申報(bào)上市

時(shí)間:2015-8-3閱讀:182
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血栓性疾病嚴(yán)重威脅人類的生命健康,其發(fā)病率和致死率居各種疾病,且近年來還有漸增之勢(shì),是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。
中國科學(xué)院昆明植物研究所趙金華以來主要從事心血管活性天然產(chǎn)物的藥理學(xué)機(jī)制研究及新藥研發(fā)。記者近日獲悉,在抗血栓新藥研發(fā)的漫漫征途中,他們又獲得了令人矚目的進(jìn)展。
共性缺陷如何克服?
科研人員告訴記者,血栓形成是指人體或動(dòng)物在存活期間因某些誘因,血液有形成分在循環(huán)血中發(fā)生異常的血凝塊,或者在心臟內(nèi)壁或血管壁上發(fā)生血液沉積物。
目前,血栓治療主要針對(duì)(通常是特指IIa,實(shí)際上還存在抑制其他的抗凝藥物)和血小板或兩個(gè)環(huán)節(jié)。由此治療路徑主要分為兩類,*種是抗血小板藥物,可用于冠心病、心腦血管疾病的患者,預(yù)防冠狀動(dòng)脈和腦血管血栓的形成;還有一類藥物則針對(duì),也就是人們常說的抗凝藥,包括肝素和。
“而這些臨床抗凝藥的共性缺陷是存在嚴(yán)重出血危險(xiǎn)。"科研人員告訴記者。比如經(jīng)典藥物肝素,雖然具有強(qiáng)效抗血栓活性,但存在嚴(yán)重出血危險(xiǎn)及藥代動(dòng)力學(xué)缺陷。
長(zhǎng)久以來,科學(xué)家利用低分子肝素、合成戊糖、水蛭素類制劑以及小分子合成藥利伐沙班、達(dá)比加群等,在改善藥代動(dòng)力學(xué)特征以及實(shí)現(xiàn)口服給藥方面取得了令人矚目的成就。不過,這些藥物均作用于“凝血瀑布"的“共同凝血途徑",難以避免對(duì)生理性止血功能的影響,因此在降低嚴(yán)重出血危險(xiǎn)方面尚未取得突破性進(jìn)展。由于內(nèi)源性凝血途徑與病理性血栓形成密切相關(guān)而非止血功能所必需,選擇性內(nèi)源性抑制劑已成為新型抗凝藥物理論及應(yīng)用研究的熱點(diǎn)。
趙金華的研究的zui大價(jià)值正在于此。
自2010年以來,趙金華和他的同事們開始對(duì)FG(Fucoslated glycosaminoglycan)類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其抑制Tenase的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究,在糖苷鍵選擇性的FG解聚方法、化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以及構(gòu)效關(guān)系研究方面均已取得積極進(jìn)展。
這項(xiàng)成果發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》(PNAS)。其中一位審稿人認(rèn)為,這項(xiàng)研究“將優(yōu)于研發(fā)避免新的抗凝藥物在臨床應(yīng)用中的出血風(fēng)險(xiǎn)的抗血栓新藥。此外,相關(guān)的化合物得到了很好的純化和表征。總體而言,研究數(shù)據(jù)是可靠的、令人信服的"。
離新藥還有多遠(yuǎn)?
“FG是巖藻糖化糖胺聚糖的英文縮寫,是一種只能來源于海洋棘皮動(dòng)物的糖胺聚糖類化合物。"趙金華解釋說。
科研人員已經(jīng)知曉,天然來源的FG具有非選擇性的內(nèi)源性Tenase(液體酶)抑制活性,然而30多年來,其確切結(jié)構(gòu)尚未確定;此外因具有血小板激活活性,天然FG的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值有限。
趙金華研究組與秦紅波、劉吉開課題組就此展開了合作研究。團(tuán)隊(duì)成員趙龍巖、吳明一等利用特殊技術(shù)利用制備了一系列來源于天然FG的寡糖化合物,并闡明了復(fù)雜FG的確切化學(xué)結(jié)構(gòu);通過構(gòu)效關(guān)系比較研究,報(bào)道了強(qiáng)效抑制內(nèi)源性Tenase系列純化寡糖化合物以及zui小寡糖片段——FG九糖。
“選擇性Tenase抑制劑的發(fā)現(xiàn)不僅有利于進(jìn)一步闡明生理性止血與病理性血栓形成的機(jī)制差異,而且具有重要的新藥研發(fā)價(jià)值。"趙金華說。
“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究顯示,F(xiàn)G九糖具有類似依諾肝素的抗血栓活性,在等效抗血栓劑量的高倍給藥劑量下,依諾肝素可以顯著增加大鼠出血量,而FG九糖則對(duì)出血傾向沒有顯著影響,由此證明了它具有重要的潛在應(yīng)用價(jià)值。"趙金華說。
趙金華同時(shí)指出,F(xiàn)G九糖的特點(diǎn)是能夠避免抗凝藥物臨床用藥的出血危險(xiǎn),“這是相對(duì)于主要針對(duì)低分子肝素如依諾肝素等臨床一線的新靶點(diǎn)抗凝新藥的顯著的優(yōu)勢(shì)"。
這項(xiàng)成果離新藥研發(fā)還有多遠(yuǎn)?
成果發(fā)表后,趙金華和同事們緊鑼密鼓地開始了抗血栓新藥LFG的研發(fā)與注冊(cè)申報(bào),同時(shí)繼續(xù)FG化學(xué)及藥理學(xué)機(jī)制相關(guān)的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)研究。
他告訴記者,LFG新藥項(xiàng)目的臨床前藥學(xué)與藥效學(xué)研究基本完成,藥代動(dòng)力學(xué)與安全性研究正在委托臨床研究公司進(jìn)行,這些工作完成后即可向國家食品藥品監(jiān)督管理總局申報(bào)新藥臨床研究。而其后的I~III期臨床研究完成后可申請(qǐng)新藥證書與生產(chǎn)批文,其后則是上市與臨床應(yīng)用。
“這大概還需要三到五年的時(shí)間。"趙金華說。

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