腸道穩(wěn)態(tài)維持是通過腸干細(xì)胞的增殖分化實現(xiàn)的。由于外界病原微生物感染，飲食等環(huán)境壓力，腸道上皮細(xì)胞不斷受損，腸干細(xì)胞通過自我更新、增殖和分化來維持腸道上皮的完整性。果蠅中腸系統(tǒng)是研究干細(xì)胞和組織穩(wěn)態(tài)的重要模型。其穩(wěn)態(tài)受到多種信號通路的綜合調(diào)控，包括Notch、JAK/STAT、Wnt等。然而，這些信號通路的調(diào)控機制尚不十分清楚。
近年來，中國科學(xué)院動物研究所林鑫華研究組利用果蠅腸道系統(tǒng)為主要研究體系，并深入結(jié)合小鼠模型和體外培養(yǎng)的人類胚胎干細(xì)胞系統(tǒng)，對腸道穩(wěn)態(tài)維持的分子機制開展了系統(tǒng)的研究工作。
研究組前期工作發(fā)現(xiàn)，BMP分子Dpp在果蠅的吸收細(xì)胞中激活并對腸道穩(wěn)態(tài)維持起著非常重要的作用。重要的是，Dpp信號來源于氣管，并作用于腸道，從而揭示了器官間相互對話調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)的機制（Developmental Cell，2013）。研究組還發(fā)現(xiàn)Hh信號通路受到Debra的調(diào)節(jié)，并通過與JNK信號相互作用共同參與腸道穩(wěn)態(tài)的維持（Stem Cell Reports，2014）。此外，研究組的工作揭示了細(xì)胞外基質(zhì)成員Perlecan不僅能夠保持干細(xì)胞和基底層之間的粘連，還有助于建立干細(xì)胞微環(huán)境，從而維持干細(xì)胞的活性（Stem Cell Reports，2014）。同時，研究組鑒定了不育系20樣激酶和3氧基磺酸轉(zhuǎn)移酶在果蠅腸道穩(wěn)態(tài)中的作用（JGG，2014；Cellular signaling，2014）。近期，林鑫華課題組通過與美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的Steven Hou實驗室合作，采用Gal4/RNAi遺傳篩選，鑒定出多種影響中腸干細(xì)胞增殖和分化的基因，構(gòu)建了影響干細(xì)胞活性的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（Cell Reports，2015）。
為深入研究JAK/STAT信號調(diào)控果蠅腸道穩(wěn)態(tài)的分子機理，zui近，林鑫華研究組通過ChIP-Seq篩選出一系列參與JAK/STAT信號的潛在靶基因，發(fā)現(xiàn)并鑒定了靶基因Windpipe（Wdp）在果蠅中腸穩(wěn)態(tài)中的生物學(xué)功能。他們發(fā)現(xiàn)Wdp缺失突變體的中腸穩(wěn)態(tài)遭到嚴(yán)重破壞，腸干細(xì)胞的增殖活性顯著增強，前體細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。進一步研究表明，Wdp是通過調(diào)控JAK/STAT信號通路參與果蠅中腸穩(wěn)態(tài)維持。更為重要的是，Wdp是通過促進JAK/STAT受體Domeless（Dome）的內(nèi)吞和溶酶體降解，從而影響JAK/STAT信號的活性。因此，Wdp通過負(fù)反饋的方式調(diào)節(jié)JAK/STAT信號的強度，阻止JAK/STAT信號的持續(xù)性激活，以確保組織損傷后的ISC增殖活性恢復(fù)到靜息狀態(tài)。該項工作不僅對研究信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和組織穩(wěn)態(tài)的維持提出了新的思路，而且對人體JAK/STAT信號相關(guān)疾病的診斷療法有著重要的借鑒意義。
該工作于4月29日發(fā)表在Plos Genetics雜志上，林鑫華研究組博士生任文燕、博士后張巖為*作者；該項研究得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院干細(xì)胞先導(dǎo)項目的資助。