來自加州大學舊金山分校的科學家們在一項新研究中發(fā)現(xiàn)，通過遺傳工程在小鼠體內(nèi)構(gòu)建腫瘤——這一數(shù)十年來在癌癥研究中占據(jù)重要地位的技術(shù)，有可能不能復制出暴露于環(huán)境致癌物下所引起的癌癥的一些重要特征。這些研究結(jié)果不僅指出了更好地了解致癌環(huán)境因素的途經(jīng)，還有可能幫助解釋許多患者不能從靶向性藥物治療中受益或是產(chǎn)生耐藥的原因。

在發(fā)表于11月2日《自然》（Nature）雜志上的這項新研究中，加州大學舊金山分校研究生Peter M.K. Westcott帶領(lǐng)的研究小組發(fā)現(xiàn)，采用化學方法在小鼠體內(nèi)誘導的肺腫瘤所攜帶的數(shù)百個點突變，并不存在于遺傳工程誘導的腫瘤之中。研究人員證實，采用化學方法誘導的腫瘤顯示出*不同的“突變圖譜”，即便是在化學物質(zhì)引起的腫瘤啟動突變（tumor-initiating mutation）與直接遺傳操控產(chǎn)生的突變*相同的情況下。

論文的作者、加州大學舊金山分校癌癥遺傳學教授Allan Balmain 說：“自上世紀80年代遺傳工程出現(xiàn)以來，小鼠模型研究團體一直致力于研究遺傳工程癌癥——當你插入或是刪除一個基因之時，你就可以得到一個腫瘤。直到現(xiàn)在我們才開始分析zui初操控的改變與侵襲性腫瘤zui終形成之間所發(fā)生的事情。”

新研究利用了下一代測序（NGS）技術(shù)，這使得研究人員能夠逐個逐個堿基分析腫瘤或正常組織的基因組序列。在這項Nature研究中，該研究小組采用的是一種稱作為全外顯子組測序的NGS技術(shù)，其能夠全面分析基因組中包含蛋白質(zhì)生成密碼的部分（延伸閱讀：醫(yī)學科學院赫捷院士Nature子刊繪制癌癥遺傳圖譜 ）。

所獲得的研究結(jié)果與基于NGS的一些人類腫瘤研究，如美國國家癌癥研究所和國家人類基因組研究所主導的癌癥基因組圖譜(TCGA)計劃的結(jié)果很好地吻合，揭示出了一些確定與環(huán)境暴露相關(guān)聯(lián)的突變“標記”。例如，現(xiàn)在已知的、能夠?qū)⑽鼰熣叩姆伟┡c不吸煙者的肺癌區(qū)分開來的一些*的點突變模式。

研究結(jié)果也與以往的觀測結(jié)果相一致，證實了zui直接暴露于環(huán)境致癌物下的人類器官——皮膚、胃腸系統(tǒng)和肺臟中出現(xiàn)的腫瘤，與受到更多“保護”的器官如大腦、乳腺和前列腺中的腫瘤相比更容易發(fā)生點突變。

Balmain 說：“人類抽煙、喝酒，長時間待在太陽底下，所有這些引起我們累積點突變的因素都是腫瘤行為，尤其是腫瘤對于治療反應的重要決定因子。遺傳工程腫瘤漏掉了所有一切異質(zhì)性，它們不能反映這些環(huán)境效應。”

Balmain說，但是到目前為止，借助于NGS在人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)的25個突變標記中只有極少數(shù)已確定與環(huán)境暴露之間存在關(guān)聯(lián)，因此還有許多需要去了解。“目前仍然還無法明確在一些人類研究中看到的其他很不尋常且非常特異的標記。它們像一支‘冒煙的槍’——我們知道它們是由某種環(huán)境因素所引起，但我們還不能確定是什么。”

Balmain說，大多數(shù)針對致癌環(huán)境因素的流行病學研究都依賴于患者及其家庭回憶和記錄飲食習慣、飲酒和吸煙情況，或是職業(yè)暴露等，NGS的出現(xiàn)為更嚴密地解決這些問題提供了一個機會。

為此，Balmain的研究小組正著手與美國國家環(huán)境衛(wèi)生科學院合作。美國國家環(huán)境衛(wèi)生科學院保存了因暴露于疑似人類致癌物而引起的數(shù)千小鼠和大鼠的腫瘤標本。通過NGS分析這些標本，研究小組希望能夠找到與人類癌癥中看到的相關(guān)的一些突變標記。

Balmain說：“我們希望，我們可以開始重新喚起人們對于環(huán)境這一癌癥誘因的興趣。并且因為許多靶向性治療都是在遺傳工程模型中進行測試，我們希望整合進環(huán)境效應的新模型可以提供給我們它們更真實的zui終效應圖像。”

原文檢索：

Peter M. K. Westcott, Kyle D. Halliwill, Minh D. To, Mamunur Rashid, Alistair G. Rust, Thomas M. Keane, Reyno Delrosario, Kuang-Yu Jen, Kay E. Gurley, Christopher J. Kemp, Erik Fredlund, David A. Quigley, David J. Adams& Allan Balmain. The mutational landscapes of genetic and chemical models of Kras-driven lung cancer. Nature, 02 November 2014; doi:10.1038/nature13898