zui近，研究人員發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)的一個(gè)代謝通路中，有一個(gè)新的中間步驟和意想不到的酶活性，可為精神疾病和退行性疾病帶來(lái)新的藥物設(shè)計(jì)。
該研究小組一直都在研究一種稱(chēng)為*犬尿氨酸通路的代謝途徑，這個(gè)通路與精神性疾病、神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓病、艾滋病癡呆綜合征、新生兒窒息和癲癇。這一通路的醫(yī)療潛力值得我們進(jìn)一步詳細(xì)研究，以提供關(guān)于該通路的酶及其調(diào)控的信息。
這條通路可產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)因子，負(fù)責(zé)體內(nèi)近99%的*代謝。*是血清素的一個(gè)前體。研究人員確定了犬尿氨酸通路中的一個(gè)酶的結(jié)構(gòu)和機(jī)制。
為了更好地理解這種酶所催化的快速化學(xué)反應(yīng)，研究人員使用新的科學(xué)技術(shù)，包括延時(shí)的晶體學(xué)和單晶光譜，將反應(yīng)速率減慢了近10000倍。這使得他們能夠觀察到一個(gè)新的中間步驟——thiohemiacetal中間體，并在AMSDH中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)意想不到的異構(gòu)酶活性。
研究小組負(fù)責(zé)人說(shuō)：“通過(guò)這樣做，我們發(fā)現(xiàn)了新的化學(xué)過(guò)程，我們也為其他人設(shè)計(jì)靶定該通路的特定藥物開(kāi)辟了途徑。這一通路與神經(jīng)退行性疾病及抑郁癥密切相關(guān)。"
研究人員采用高濃度的純化蛋白，生長(zhǎng)單晶，將它們與其底物混合，并在不同時(shí)間點(diǎn)凍結(jié)在液氮中，以停止所有的分子活動(dòng)。他們把晶體送到阿貢國(guó)家實(shí)驗(yàn)室用于遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)采集。在那里，研究人員利用收集的X射線衍射圖形，來(lái)產(chǎn)生一副電子密度圖，分子形狀的三維的、原子級(jí)分辨率。研究人員采用延時(shí)晶體學(xué)和單晶光譜來(lái)觀察反應(yīng)的中間步驟。
研究人員說(shuō)：“這是這一中間步驟的*個(gè)吸收光譜。當(dāng)我們?cè)谌芤簩?shí)驗(yàn)中尋找它時(shí)，我們看不到這一吸收帶，因?yàn)檫@一中間步驟在溶液中是非常短暫的。但是通過(guò)在晶體和凝固狀態(tài)，你可以看到它們的結(jié)晶狀態(tài)。"
“這些酶通過(guò)穩(wěn)定活性中間體而起作用。通過(guò)這種異構(gòu)化反應(yīng)機(jī)理，我們發(fā)現(xiàn)了這種酶所穩(wěn)定的一種新的活性中間體。所以如果你想設(shè)計(jì)一種藥物，的方法是嘗試并制造一些看起來(lái)與此非常相似的東西，這樣藥物才會(huì)結(jié)合這種酶。這是藥物設(shè)計(jì)的一般策略。你想嘗試并研制與過(guò)渡態(tài)非常相似的藥物?；旧?，我們?cè)谶@項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的過(guò)渡態(tài)。"
在該項(xiàng)目的下一階段，研究人員將確定這一通路中的酶如何相互影響。他們將與其他研究小組進(jìn)行合作，確定這一通路在人類(lèi)中的生理應(yīng)用。
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