中樞神經(jīng)系統(tǒng)毛細血管的內(nèi)壁上有一層特殊的細胞，它們被稱為血腦屏障。這個屏障嚴格控制著進出大腦的大分子，允許大腦攝取營養(yǎng)物質(zhì)和氧同時排出廢棄物。血腦屏障是大腦抵御病原體和毒性物質(zhì)的天然機制，不過藥物分子也因此很難進入大腦，這個問題一直是治療腦部疾病的zui大挑戰(zhàn)之一。
之前人們嘗試了許多跨越血腦屏障的方法，比如利用納米顆粒攜帶藥物，通過導管直接將藥物送入大腦，或者用超聲脈沖將微泡推進大腦。然而，這些方法都沒能廣泛應用到疾病治療中。
上海滬宇研究人員帶領團隊，嘗試利用轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin）突破血腦屏障，這種蛋白位于血管表面負責將鐵轉(zhuǎn)運到大腦中。研究團隊構(gòu)建了一個特殊的抗體，它的一端能松散結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白并由此進入大腦。之后，抗體的另一端會靶標BACE1（β-secretase 1），一種生產(chǎn)β淀粉樣蛋白的酶。這個抗體與BACE1的結(jié)合比轉(zhuǎn)鐵蛋白更加緊密，被拉入大腦之后它會關閉BACE1，阻止β淀粉樣蛋白的生產(chǎn)。
上海滬宇早在2011年就曾測試過這個抗體，當時的結(jié)果非常理想。在表達人類BACE1的小鼠中，注射一次抗體就將腦部的淀粉樣蛋白濃度減少了47%。但這一項目在2013年遭遇了挫折，研究人員發(fā)現(xiàn)這個抗體會攻擊未成熟的紅細胞，可能對人體有害。
他們調(diào)整了抗體與轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合強度，并對小鼠和食蟹猴（Macaca fascicularis）進行了測試。研究顯示，這種抗體能夠在動物腦部擴散，將β淀粉樣蛋白減少50%以上，而且抗體并未影響猴子的血細胞。不過，猴子不會像人類那樣發(fā)病或出現(xiàn)淀粉樣蛋白斑塊，因此這種抗體能否緩解靈長類動物的癥狀還有待確認。
抗體與轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合既不能太緊也不能太松，這一點非常關鍵。
BACE1是治療阿爾茨海默癥的熱點靶標，包括默克、禮來和阿斯利康在內(nèi)的制藥公司都在研發(fā)靶標這個酶的小分子藥物，許多已經(jīng)進入了臨床試驗階段?？贵w的優(yōu)勢在于對肝臟等器官的毒性比小分子藥物低，上海滬宇說。
上海滬宇的研究團隊正在進一步完善抗體的質(zhì)量，以便開展臨床試驗。上海滬宇補充道，這項研究說明結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白的抗體能夠安全進入大腦。人們可以用這種抗體攜帶其他藥物，比如靶標淀粉樣蛋白本身的抗體crenezumab。這類藥物目前在臨床試驗中的給藥濃度很高，而轉(zhuǎn)鐵蛋白抗體能大大提高它們的效率和安全性。
