淋巴細(xì)胞是一類在對抗病毒及細(xì)菌等微生物中起重要作用的免疫細(xì)胞。T細(xì)胞和B細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的兩種主要類型，當(dāng)存在微生物抗原分子時，這些細(xì)胞會經(jīng)歷一系列的分子轉(zhuǎn)變誘導(dǎo)激活狀態(tài)。這種反應(yīng)是由細(xì)胞表面的抗原受體所驅(qū)動，促成了快速的細(xì)胞增殖及增強的免疫保護。在這些情況下的細(xì)胞增殖取決于代謝適應(yīng)，其使得免疫細(xì)胞能夠合成出細(xì)胞分裂所需的DNA和RNA分子。
作者們對來自幾個無親緣關(guān)系的家庭，出生時或非常年幼時即形成了一種嚴(yán)重免疫缺陷的孩子展開了研究。這些患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的持續(xù)的病毒或細(xì)菌感染。免疫學(xué)調(diào)查使得研究人員認(rèn)為這些患者有可能是罹患了一種淋巴細(xì)胞功能受損的遺傳學(xué)免疫缺陷疾病。
通過測序受累兒童的DNA發(fā)現(xiàn)他們都攜帶了CTPS1突變，導(dǎo)致了患者淋巴細(xì)胞中缺失CTPS1酶。CTPS1是哺乳動物中兩種形式的CTP合成酶之一（另一種為CTPS2）；這兩種酶促使生成了CTP——DNA、RNA和磷脂代謝所需的一種前體。
研究人員證實正常的淋巴細(xì)胞表達(dá)CTPS1和CTPS2：在淋巴細(xì)胞激活之前CTPS1呈低水平表達(dá)，而在激活淋巴細(xì)胞之中CTPS1表達(dá)顯著增高；CTPS2則在非活化的淋巴細(xì)胞中呈高水平表達(dá)。分析來自CTPS1缺陷患者的T細(xì)胞和B細(xì)胞表明，在沒有外源微生物激活的情況下這些細(xì)胞的分化不受突變的影響，抗原受體刺激激發(fā)的直接分子改變也不影響。
然而在受到抗原受體刺激后細(xì)胞的DNA合成及增殖能力嚴(yán)重受損，CTP的細(xì)胞內(nèi)水平也極低。當(dāng)在正常淋巴細(xì)胞中人為減少CTPS1表達(dá)，或采用CTPS酶抑制劑抑制它們的活性時可以再現(xiàn)出這些缺陷。與之相反，借助逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移將CTPS1導(dǎo)入到CTPS1缺陷患者細(xì)胞中，或是將CTP添加到細(xì)胞培養(yǎng)基中則可以糾正這些缺陷。
