動(dòng)脈粥樣硬化是一種脂質(zhì)代謝與炎癥性血管病變，是引起心腦血管時(shí)間的常見疾病。來自廣州南方醫(yī)院的研究者發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化新的分子機(jī)制，解釋了斑塊形成過程中非編碼RNA RP5-833A20.1如何通過microRNA和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控了炎癥因子以及細(xì)胞內(nèi)的脂肪運(yùn)輸過程，有可能對疾病治療產(chǎn)生重要影響。
研究背景
動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞有關(guān)。巨噬細(xì)胞吞噬大量氧化型低密度脂蛋白*，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，形成泡沫細(xì)胞從而促發(fā)了動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)；構(gòu)成脂質(zhì)核心和動(dòng)脈粥樣硬化病變。lncRNA的研究得到了世界范圍的關(guān)注。此前雖然有發(fā)現(xiàn)心血管相關(guān)lncRNA的報(bào)道，然而數(shù)目有限，該領(lǐng)域還有廣闊的研究空間。
研究思路
該研究利用THP-1巨噬細(xì)胞和THP-1來源的泡沫細(xì)胞進(jìn)行比較，找到100個(gè)差異表達(dá)的lncRNA,63個(gè)mRNA分子（差異倍數(shù)大于3，p值小于0.01）。通路網(wǎng)絡(luò)分析表明差異表達(dá)的基因參與動(dòng)脈粥樣硬化，G蛋白耦聯(lián)受體等重要通路。從差異表達(dá)的分子中選擇與疾病相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子NFIA以及位于其內(nèi)含子中的lncRNA RP5-833A20.1進(jìn)行深入研究。
過表達(dá)和干擾實(shí)驗(yàn)證明lncRNA RP5-833A20.1對NFIA具有負(fù)調(diào)控作用。分子機(jī)制實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)mir-382-5p可結(jié)合NFIA的3’ UTR區(qū)域抑制NFIA的 表達(dá)，而RP5-833A20.1參與了mir-382-5p的成熟加工過程。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明RP5-833A20.1/mir-382-5p/NFIA通路調(diào)控了炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)以及細(xì)胞內(nèi)的脂肪聚集；小鼠活體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NFIA過表達(dá)顯著抑制斑塊的形成，降低循環(huán)系統(tǒng)中的炎癥因子濃度，促進(jìn)*代謝的作用，是可能的動(dòng)脈粥樣硬化治療靶點(diǎn)。
研究意義該研究從疾病細(xì)胞模型出發(fā)，通過芯片篩選以及基因組注釋信息找到重要的lncRNA分子和它的靶標(biāo)，以microRNA為媒介串聯(lián)成一條完整的通路。體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)系統(tǒng)和完整，找到了關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)。為的心血管疾病lncRNA研究開拓了研究思路。
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